Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.br; pmargotto@gmail.com

Encontro em Fortaleza - 24/25 de abril de 2009

Hipertensão Pulmonar Persistente do Recém-Nascido, uma caixa preta

                                 

Hipertensão Pulmonar Persistente Como tratar sem óxido nítrico

- Caracteriza-se por ausência da ↓ fisiológica da pressão artéria pulmonar ao nascer

- Manutenção do shunt D – E (canal arterial / forame oval)↓

- Hipoxemia refratária(Rx de Tórax – normal)

Anatomia cardíaca normal - Freqüentemente está associada a:

- baixa pressão sistêmica- baixo débito cardíaco (devido pós carga ventr. Dir (VD)- Disfunção cardíaca

Margotto,2009 ; Belik ,2007 ; Tourneux P,2008

Hipertensão Pulmonar Persistente- Fisiopatologia dividida em 3 fatores

- Vasoconstricção: ↓ do lumen do vaso: 1/3 dos casos (responde a vasodilatadores pulmonares)- Remodelação vascular: Extensão da musculatura lisa ao longo das artérias pulmonares – zona intracinarGrande deposição de colágeno e elastina com obstrução do lúmen do vaso (não responde a vasodilatadores pulmonares) - Diminuição da vasculatura pulmonar Hipoplasia pulmonar: não responde ao NOi de forma agudaCom 7 dias: melhora da HPP (devido ao efeito angiogênico do NO)

Belik ,2007

Hipertensão Pulmonar Persistente

Murphy J D et al – The structural basis of persistent hypertension on the newborn infant J Pediatr 1981, 98: 962 - 7

Hipertensão Pulmonar Persistente

Grave remodelação vascular pulmonarMargotto PR

Hipertensão Pulmonar Persistente CLINICA

- Cianose (shunt D – E)- Flutuação da PSaO2: 70-% - 95% (descarta cardiopatia)

- RN a termo e pós-maturos com complicações perinatais:

-Asfixia perinatal

-Sind de Aspiração Meconial (SAM)

(13% nascidos vivos tem LA meconial – 5% SAM)

- Pode ocorrer em RN pré-termo

-Asfixia, sepse, oligohidrâmnio,displasia broncopulmonar (hipótese vascular: o VEGF estimula a expressão da eNOS)

(RN <29 semanas- deficiente resposta ao NOi)

- Gêmeos monocoriônicos: transfusão feto-fetal (3% x 0,9%)

-Aumento da pré-carga

-Aumento de substancias vasoativas (angiotensina, endotelina-1

-Policitemia (aumento da resistência vascular pulmonar)

Mercier JC,2009Delsing B,2007;Farrow K,2005; Kumar VH,2007

Zaconeta CA

– -Mães em uso de antidepressivo após 20a semana (citalopram, fluoxetine, paroxetine and sertraline)

-inibição da síntese do óxido nítrico (NO)– Cesariana (aumento de 7 x em relação ao parto

normal)– -Corioamnionite (Odds Ratio=7,3; IC a 95%:1,3-38,8;

Necessidade de alta frequência: Odds Ratio = 11; IC a 95%:1,2-109)

Dificuldade respiratória desproporcional ou quadro hipoxêmico

Sonia-Hernández-Dias,2007 ;Wooltorton E, 2006; Woldesenbet, 2005

Hipertensão Pulmonar Persistente CLINICA

Hipertensão Pulmonar Persistente Diagnóstico 1. Rx de tórax: Casos graves: hipofluxo pulmonar2. Ecocard. bidimensional com Doppler colorido: padrão ouro:

-avalia a magnitude da hipertensão -diagnóstico diferencial com cardiopatias congênitas (drenagem anômalas total das veias pulmonares)3. Gasometria: Diferença de PaO2 ≥ 20 mmHg entre o pré-ductal (membro sup. direito) e pós-ductal (catet. arterial, membro inf.)

Sugere shunt D – E (canal arterial) Ausência da diferença: não exclui (shunt forame oval) 4. Oximetria de Pulso: mão direita e pé: shunt canal arterial.

Margotto, PR, 2009

• Objetivo:

• PIM: 20cm H2O; PEEP: + 4 cm H2O; FR: 40ipm Tinsp: 0,4 seg

Uso de Altas pressões: lesão pulmonar aguda– ↑ edema pulmonar– ↓ da complacência pulmonar– Inflamação pulmonar

• Hiperventilação: efeito dependente do ↑ do pH e não na ↓ do PaCO2

Riscos: ↓ perfusão cerebral, desvio da curva Hb para esq, hipoacusia• Mudança de parâmetros: de forma gradual

– ↓ FiO2 de 1% CADA VEZ (PaO2 ≥ 100 mmHg)

– FiO2 de 70% - ↓ PIM e FR lentamente

Tratamento- Ventilação mecânica : com sedoanalgesia (fentanil e midazolam) (Margotto PR,2008 )

Hipertensão Pulmonar Persistente

Fabres J,2007 ;Margotto, PR ,2009 ; Farrow ,2005; Aschner, 2005

PaO2 : 50 – 80 mmHg PaCO2: 40 – 60 mmHg – pH ≥ 7,25

• Controverso• Corrigir sempre a acidose metabólica• Antiga (proposto em 1965)• Efeito específico sobre a circulação pulmonar • NaHCO3: 8,4% - 0,5 – 1 mEq/Kg/h (descontar o Na+ da hidratação venosa)

Manter o pH entre 7,50 – 7,55 (limite máximo aceitável de PaCO2 é de 60 mmHg)

Tratamento - Alcalinização

Hipertensão Pulmonar Persistente

Thome UH, 2009,Margotto, PR ,2009 ; Belik ,2007; Chu ;(1965)

Hipertensão Pulmonar Persistente Tratamento- Tratar a hipotermia, hipocalcemia, hipoglicemia - Agressivo suporte da função cardíaca e perfusão -Volume -Agente inotrópico: melhora a contratilidade do VD

-Dopamina: aumenta a P. sistêmica com risco potencial de ↑ RV pulmonar -Dobutamina: aumenta o débito cardíaco/efeitos limitados na p. sistólica -Norepinefrina: ↓ tonus vascular pulmonar ↑ fluxo sanguineo pulmonar(ativação da α 2-adrenoreceptores e produção de NO ↑ PA sistêmica -Milrinona: ↑ contratilidade VD e ↓ pó-carga (vasodilatação pulmonar)

Farrow K ,2005: Tourneux, 2008; Belik ,2007

Hipertensão Pulmonar Persistente- Norepinefrina : HPP com disfunção cardíaca

Tourneux P et al (agosto/2008)

18 RN (37 ± 3 sem); 2800 ± 700g

Norefinefrina diluída em SG 5% : (1 ml = 100µg) EV (cateter central): 0,5 µg/Kg/min com aumento a cada 30 seg até atingir PAM desejável

Resultados:

- ↑ da PAM, ↑ Débito cardíaco, ↑ PSaO2 (saturação de O2)

Diminuição da relação pressão pulmonar/pressão sistêmica e melhora da performance cardíaca

Hipertensão Pulmonar Persistente Tratamento -Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD

NOi: agente de escolha (pelos efeitos seletivos na vasc. pulmonar)

Arul N, 2009

Hipertensão Pulmonar Persistente

Outras formas de administrar NOi: -Hood:Ambalavanam N et al (2002) (estudo experimental)

J Perinatal 2002; 22: 50 – 56

Queda de 50% da pressãoDa artéria pulmonar

ÓXIDO NÍTRICO VIA CPAP NASAL

Hipertensão Pulmonar Persistente

Andrade, M.P.F

Relato de caso 1• RN de 37 semanas• Pneumonia intra-útero• instalado CPAP nasal (6 cmH2O,

FiO2 100%)• Grande labilidade da SaO2 ao

manuseio• Ecocardigrama mostrou pressão

da artéria pulmonar (55mmHg) igual a arterial sistólica, canal arterial patente (0,26cm) e tronco da artéria pulmonar dilatado

• Instalado NO (20ppm) no ramo inspiratório do CPAP, permitindo a redução imediata da FiO2 para 60%.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Andrade, M.P.F

Relato de caso 2 Apgar 4/7 Aspiração de Mecônio Grande labilidade da SaO2 ao

manuseio. Iniciado CPAP nasal (6cmH2O,

FiO2 100%), com SaO2 93% PaCO2 43mmHg Instalado NO (20ppm) no ramo

inspiratório do CPAP → foi possível a imediata diminuição da FiO2 para 50%

RN de 39 semanas Ecocardiograma com 24 horas de

vida - foi normal.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Andrade, M.P.F

Relato de caso 3

• RN de 36 semanas• Pneumonia intra-útero• Swab de orofaringe:

Streptococcus agalactiae• 36h de vida - em CPAP de

7cmH2O desde o nascimento, necessitava de FiO2 de 100% para saturação 90-92%

• PaCO2 45mmHg• Instalado NO (20ppm) no ramo

inspiratório do CPAP possibilitando a diminuição da FiO2 imediatamente para 60%, com melhora do desconforto respiratório

• Ecocardiograma realizado após a instalação do NO evidenciou pressão na artéria pulmonar de 33mmHg, com pressão sistêmica de 60mmHg, insuficiência tricúspide leve e pequeno canal arterial patente.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Andrade, M.P.F

• Critérios para a administração:• -diagnóstico clínico e ecocardiografia• IO (índice de oxigenação):>25• Iniciar com 10ppp 40ppm• Avaliação laboratorial 30 minutos após -metahemoglobina (manter abaixo de 2 mg%) .Se

necessário: azul de metielno a 1%:1-2mg/kg EV em 5 min

-dióxido de nitrogênio - NO2 (NO em contato com o O2 se transforma em NO2 que é tóxico,; nível máximo:2-2,5 ppm),

Medições a cada 6 horas no 1o dia e a cada 24 horas nos dias seguintes.

Hipertensão Pulmonar Persistente

IO= MAP x FiO2/ PaO2

Margotto PR, 2009

USO DO NOi Retirada• Iniciar o desmame 24h após quando: -FiO2 estiver entre 60-70% e -PIM < 20 cmH2O: de 20 ppm para 15 (em 4h) e para

10 (em 4h). -PIM < 25 cm H2O, PEEP < 5cm H2O e freq resp <

30: reduzir para 5ppm mantendo por 12h. Para evitar o rebote: FiO2 para 80-90% Para os RN que mantém paO2 < 80mmHg, aumentar NO

para 40ppm ou associar VAF com NOi a 20ppm.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Margotto PR, 2009

Causas da não resposta ao NOi• -estimulação da produção de agentes

vasoconstrictores como a ET-1(endotelina-1) pelo óxido nítrico mesmo utilizando doses tão pequenas, como 2ppm

• formação de peroxinitrito (este resulta da combinação do NO com o O2) que inativa a eNOS (sintetase do NO endotelial)

• existência de doença parenquimatosa que dificulta a distribuição do NO na periferia do pulmão (a ventilação de alta frequência recruta áreas atelectasias melhor que a ventilação convencional)

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Kinsella, 2000; Pearl J,2002

NOi em RN pré-termosRiscos potenciais -prolongamento do tempo de sangramento

(dose dependente) com risco de hemorragia intracraniana

-diminuição rápida da resistência vascular pulmonar na presença de canal arterial pérvio:risco de hemorragia pulmonar;

-efeitos adversos sobre o surfactante

Hipertensão Pulmonar Persistente

Aschner J, 2008

NOi em RN pré-termos-Revisão sistemática de (11 ensaios randomizados e controlados: -não afetou a mortalidade ou as taxas de DBP e mostrou

tendência ao aumento da hemorragia intracraniana -Efeito sobre crescimento pulmonar: no momento pouca evidência

que o NOi alcance este objetivo -NOi em prematuros para prevenir a displasia broncopulmonar: só

em estudo controlado randomizado e com consentimento informado dos pais e com capacidade de avaliação neurológica

a longo prazo.Aguardamos resultados do The European Nitric Oxide

(EUNO):Inglaterra, França, Alemanha, Espanha e Finlândia (24-28 semanas com menos de 24 hs de vida )

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Barrington,2007; Arul N, 2009; Aschner, 2008

NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar)• 30 – 40 % dos RN não respondem

• Médicos relutam em usar agentes redutores da pós-carga: - Risco de hipotensão- Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal

• (uso de altas doses de vasopressores)• Distúrbio fisiológico primário: leito vascular

pulmonar com ↑ da pós-carga VD• O uso de altas doses vasopressores: vasocontricção

periférica e pulmonar piora da hipertensão pulmonar

Hipertensão Pulmonar Persistente

McNamara, 2006

Vasoconstricção

(Vasculatura constrita)

Estagio precoce

Responde

Tratamento

- Vasodilatadores: Na avaliação da resposta

Hipertensão Pulmonar Persistente

Farrow ,2005; Belik, 2007

Remodelação

(alteração da arquitetura do vaso)

Estagio tardio

Não responde

Remodelação VascularRemodelação Vascular

Hipertrofia da túnica médiaHipertrofia da túnica média

Espessamento fibroso Espessamento fibroso da adventíciada adventícia

CÉLULA PRÉ-ACINARCÉLULA PRÉ-ACINAR

Bárbara de Alencar Viana Paula Veloso Aquino, Sueli R. Falcão, Paulo R. Margotto

O cAMP estimula a PKA (quinase da proteína A); o cGMP estimula a PKC (quinase da proteina C) e AMBAS estimulam a PKG (quinase da proteína G)

PKG: AGENTE COMUM

Prostaglandina NO cAMP cGMP PKA PKC Fosfatase da miosina Relaxamento Ca++ sai do intracelular da Musculatura lisa.

Belik, 2007 ; Deb, 2000

MilrinonaInibe PDE 3

PDE 3InativacAMP

Aumenta cAMP

PKG

Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa:-AMP cíclico (cAMP)-GMP cícilico (cGMP)

Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa:-AMP cíclico (cAMP)-GMP cícilico (cGMP)

Ação do óxido nítrico e dos inibidores da fosfodiesterase 5 na musculatura lisa arterial

NO cGMP na musculatura lisa arterial Fosfodiesterase 5 (PDE5) inativa a cGMP ativa cGMP proteinaquinase

abertura dos canais cálcio sensíveis ao K+

inibidores da PDE-5 hiperpolarização da membrana

cGMP que mantém

inibição do influxo de Ca através dos inibição do influxo de Ca através dos canais de Ca tipo Lcanais de Ca tipo L

Importante: A hipoxemia ↑a expressão da PDE 5 ↓ação do NOi (Farrow, 2007)

GMPcGMPc Fosfodiesterase 5Fosfodiesterase 5

NONO

SildenafilSildenafil[Ca2+][Ca2+]

VasodilataçãoVasodilatação

++

++

Mecanismo de Ação do Sildenafil

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)- Milrinona: inibidor da fosfodiesterase 3 (miócitos cardíacos e vasculatura pulmonar) - ↑ AMP cíclico

- melhora a contratilidade VD e VE e ↓ resistência vasc.pulmonar

- Indicação: RN sem resposta ao NOi, sildenafil e prostaciclina

- McNamara et al (2006): 9 RN (39 sem, 3668g deficiente resposta ao NOi) em combinação com NOi

- Dose: 0,33 µg/Kg/min (não usou ataque: risco de hipotensão sistêmica)

-(↑ dose: 0,33 até 0,99 µg/Kg/min)

- Sem risco de hipotensão arterial

- ↓ significativo no IO (Índice de Oxigenação)

Belik ,2007 ; Bassler ,2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)- Milrinona:

-McNamara et al (2006)

-Variação de IO após o uso do NOi e NOi + milrinona

Variação do IO (índice de oxigenação) após o uso do NOi e NOi + milrinona.

IO: MAP x FiO2/PaO2

- Inibe a destruição do cAMP- ↑ capacidade de contração VD/VE- ↑ a resposta do miocárdio ao ↑ do cAMP)- RN sem resposta ao NOi (age no braço do cGMP)

Com milrinona - ↓ importante do IO - Sem efeito importante na PA

- Os que não respondem? Remodelação vascular?- É melhor que a dopamina e dobutamina ?

Tratamento - Milrinona: Inibidor da fosfodiesterase: (especifica do cAMP) Efeito duplo:

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Belik ,2007 ; Deb ,2000

Shekerdemian e cl (2000): leitões com HPP (SAM)(6:NOi; 6:Sildenafil; 6:controles)

Resultados: NOi:queda da RVP em 40% (2hs)Sildenafil: reversão completa da alta RVP em 1hControles: alta RVP durante o estudo

Shekerdemian e cl (2004): leitões com HPP (SAM)(6:NOi + Sildenafil; 6:Controles

Resultados: NOi + Sildenafil: profunda hipoxemia arterial

Explicação: redireção do FS de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas (shunt intrapulmonar): inibição da resposta (fisiológica) vasoconstrictora pulmonar

Resposta fisiológica: vasoconstrição pulmonar em resposta à hipoxia, com desvio do fluxo sang para áreas ventiladas

Inibidor da fosfosdiesterase 5: sildenafilHipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Margotto,PR,2007

Sildenafil e a resposta vasoconstrictora pulmonar hipóxica (VPH)

Tessler R et al: Pediatr Res 2008;64:251-255-20 porquinhos recém-nascidos (4-6 dias de vida)

-foi criada uma atelectasia pulmonar segmentar (obstrução do brônquio correspondente)

-o fluxo pulmonar a esta área e a contra-lateral foi avaliada através da RM 30 min antes e 30 min após o sildenafil (0,2mg/kg e 0,1mg/kg EV) ou administração de salina

-7 animais: 0,2mg/kg -7 animais: 0,1mg/kg - 6 animais: salina (controle)

Hipertensão Pulmonar Persistente

Sildenafil e a resposta vasoconstrictora pulmonar hipóxica (VPH)

Resultados:

do fluxo sanguíneo na área atelectásica com aumento na contra-lateral (efetiva resposta VHP)significativo do fluxo sanguíneo na área atelectásica com o uso do sildenafil

Hipertensão Pulmonar Persistente

Reversão da resposta (fisiológica) vasoconstrictora hipóxica (dose dependente)

Tessler et al, 2008

Sildenafil e a resposta vasoconstrictora pulmonar hipóxica (VPH)

Hipertensão Pulmonar Persistente

Tessler et al, 2008

Sildenafil e a resposta vasoconstrictora pulmonar hipóxica (VPH)

Mensagem:

Hipertensão Pulmonar Persistente

Na presença da doença parenquimatosa pulmonar, o uso do sildenafil EVcomo vasodilatador pulmonar pode piorar a oxigenação

pela REVERSÃO DA RESPOSTA VASOCONSTRICTORAPULMNONAR HIPÓXICA

Tessler et al, 2008

Namachivayam et al(2007): papel do sildenafil na prevenção do rebote:

• dose de 0,4mg/kg ou placebo uma hora antes da descontinuação do NOi ( 29 crianças e RN.)

• O rebote ocorreu em 10/14 pacientes do grupo placebo versus 0/15 pacientes do grupo do sildenafil. (p<0,001).

• A pressão da artéria pulmonar aumentou em 25% no grupo placebo versus 1% no grupo do sildenafil (p<0,001).

• Todos os RN do grupo sildenafil foram desmamados do NOi.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Tratamento: Uso do sildenafil

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Baquero et al (2006): estudo piloto

• 13 RN com severa HPP (IO> 25), IG > 35,5 sem

• 7 - sildenafil 6 – controles (placebo)

• Dose: 1mg/Kg 6/6 h SOG 2 mg/Kg (máximo 8 doses)

• Melhora do IO em todos tratados/

• Sobrevivência: tratado 6 de 7 / controle 1 de 6

• Sem ocorrência de hipotensão arterial

Tratamento: Uso do sildenafil

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Juliana e Abbod (2006)

• 1 RN de 38 sem, 3215 g , P (A – a) O2 = 510mmHg

• Sildenafil: 1,5 mg/Kg SOG

• Melhora da oxigenação imediata (10min após)

• Hipotensão arterial corrigida com soro fisiológico (20ml/Kg)

(durou 5-7 minutos)

Dose Preconizada 1mg/kg/dose de 6/6 horas ou 8/8 horas via sonda orogástrica

(dose acima de 2mg/kg/dose de 4/4 horas não provêem benefícios

adicionais). A dose deve ser ajustada segundo a resposta Buck ML,2004

Sildenafil: Interação com outras drogas

• Devido à habilidade do sildenafil em inibir a atividade enzimática do citocromo P3A4, esta droga não deve ser administrada com

antifúngicos azoles, claritromicina, eritromicina e inibidores da protease, como o indinavir, ritonavir e

saquinavir. • A administração com a cimetidina, um inibidor

enzimático não específico, aumenta as concentrações plasmáticas do sildenafil em aproximadamente 50%.

• A rifampicina, um indutor do citocromo P3A4, diminui os níveis de sildenafil.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Margotto PR, 2007

Sildenafil: Efeitos Adversos• -retinopatia da prematuridade

O acúmulo de NO e cCMP causados pela inibição da fosfodiesterase 5 tem sido proposto exercer um efeito proliferativo nas vênulas pós-capilares da retina

• Hipotensão arterial: pacientes com altos níveis de cCMP, como sepse

Obs: a Disfunção hepática reduz o clearance do sildenafil (eliminação hepática)

Hipertensão Pulmonar Persistente

Marsh CS, 2004; Margotto PR, 2009

• Sildenafil: Doses recomendas• dose inicial por via oral de 0,5mg/Kg/dose de

8/8 horas, aumentando para 1-2mg/kg/dose de 4/4 horas para o efeito desejado

• dose acima de 2mg/Kg/dose de 6/6 horas pode não provê benefícios adicionais. Não havendo resposta ou ocorrência de hipotensão arterial, descontinuar o tratamento após 6-8 doses.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Mourani PM et al,2009 ; Margotto PR, 2009

Tratamento:

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

• Tadalafil (Ciabs): novo inibidor da PDE5

-11 porquinhos RN – 1mg/Kg X placebo

-Queda de 54% da pressão art pulmonar

-↑ de 88% no débito cardíaco

-↑ oxigenação (PaO2 ↑ 48%)

-↓ 74% no P(A- a) O2

Tessler RB et al (2008) experimental

Sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar severa

neonatalHon KE et al

Biol Neonate 2005 ; 88: 109-112 -RN de 24 semanas; 640g-Dependência de VM até 3 meses e de O2 sob cânula até 4 meses-Hipertensão pulmonar persistente – iniciado Sildenafil-48 após:

Óxido nítrico Óxido nítrico suspenso em 3 diassuspenso em 3 dias

8 meses de vida = criança sem vent. 8 meses de vida = criança sem vent. mecânica e SaOmecânica e SaO22 > 95 % > 95 %

(0,1 l/min de O(0,1 l/min de O22 suplementar nasal) suplementar nasal)

Redução da insuficiência tricúspideRedução da insuficiência tricúspideMelhora da contratilidade cardíacaMelhora da contratilidade cardíacaRedução na necessidade de altas Redução na necessidade de altas frações inspiradas de oxigênio.frações inspiradas de oxigênio.

Displasia broncopulmonarMourani PM et al

J Pediatr 2009;154:379-84-Sildenafil na dose de : 1,5 (3x/dia) -8mg/kg/dia (4x/dia)

-inicio: aos 184 dias (14-673 dias)-duração: 241 dias (28-950 dias)

Resultados: -após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica

-11/13 crianças: redução clinica significativa da HP

-interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção recorrente/ 1 com pneumatose intestinal)

Uso crônico do sildenafil:seguro, efetivo e bem tolerado

Estudo realizado em Denver(alta altitude)

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Efeitos a longo prazo do uso do sldenafil para o tratamento da hipertensão pulmonar em crianças com displasia broncopulmonar

Viagra Viagra para para

bebês?!bebês?!

Quem Quem diria...diria...

Bloqueadores da Endotelina Família de peptídeo com ação predominante

vasoconstrictora pulmonar• receptor A (leva a constrição dos vasos

pulmonares) • receptores B: B1 leva a dilatação dos vasos pulmonares B2 leva a vasoconstrição pulmonar (pouca

quantidade na vasc. pulm)

Hipertensão Pulmonar Persistente

Aschner, 2005

Inibidores da Endotelina: faltam estudos controlados em recém-nascidos

-Inibidores da endotelina(ET-1) -bosentan (TracleerR):bloqueia receptor

A (vasoconstricção) e B (vasodilatação) -sitaxsentan: bloqueia receptor A (pode

ser mais vantajoso)

Aschner, 2005

Hipertensão Pulmonar Persistente

Suguihara, 2006

Análogos da prostaciclina: PGI₂ -metabólito do ácido aracdônico, formado

pela prostaciclin sintetase no endotélio vascular.

-estimula a adenilciclase no músculo liso, aumentando o cAMP intra-celular, resultando em vasodilatação

Hipertensão Pulmonar Persistente

Aschner, 2005;Margotto PR, 2009

O cAMP estimula a PKA (quinase da proteína A) e esta estimular a PKG (quinase da proteína G)

PKG: AGENTE COMUM

Prostaglandina NO cAMP cGMP PKA PKC Fosfatase da miosina Relaxamento Ca++ sai do intracelular da Musculatura lisa.

Belik, 2007 ; Deb, 2000

MilrinonaInibe PDE 3

PDE 3InativacAMP

Aumenta cAMP

PKG

Análogos da prostaciclina: PGI₂ (FlorlanR)

RN com HPP com inadequada resposta ao NO (estes RN podem ter deficiente vasodilatação mediada pelo cGMP) podem se beneficiar da PGI₂ inalada que atua através do cAMP

Kelly LK et usaram FlorlanR inalado em 4 bebês com HP grave que não responderam ao NOi. A resposta foi imediata

- 3 de 4 tiveram uma resposta sustentável com queda acentuada do índice de oxigenação

- 1 não respondeu (displasia alvéolo-capilar). -Complicações: -sepse relacionada ao cateter -pode piorar o shunt intra pulmonar (abolição da resposta

fisiológica vasoconstrictora pulmonar)-Dificuldades:-droga cara, vida média pequena (3-5 minutos), somente em

acesso venoso central, doses crescentes

Hipertensão Pulmonar Persistente

Aschner, 2005 ;Suguihara C, 2006

• o NOi é a terapêutica mais indicada (tratamento padrão).

• As novas drogas discutidas (bloqueadores de endotelina, análogos da prostaciclina e inibidores da fosfodiesterases) estão em fase de estudo.

• Como novas fronteiras continuam sendo exploradas no manuseio da HPP do RN, estas drogas podem vir a constituir mais uma opção no manuseio do RN com HPP, doença que tem sido rotulada por Walsh-Sukys, como uma caixa preta.

Hipertensão Pulmonar Persistente

Suguihara, 2006 ; Margotto PR, 2009

OBRIGADO!

Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)pmargotto@gmail.com

:: Hipertensão pulmonar persistenteAutor(es): Paulo R. Margotto