Planejamento e Profa Marina - FARMÁCIA 2009.2 · Pré‐formulação e establilidade. Planejamento...
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Planejamento e Síntese MolecularProfa Marina G R Pitta
2011
O ciclo de inovação em SaúdePlanejamento e Síntese Molecular
O ciclo de inovação em SaúdeAspecto Econômico da Inovação: orientada
para os países desenvolvidosPrincipais mercados farmacêuticos mundiais por zonas geográficas, em 2006, em percentagem do mercado
di l d d
África, Ásia e Oceania
8,6%
mundial, por preço do produtor.
América Latina4,5%
Japão9,3%
Faturamento 2006649 Bi US$
América do Norte47,7%
$
Europa29,9%
PPppggiiTTFonte: IMS Health
P&D: inovação como condição para crescimento
Fonte: UNCTAD, in Anpei - Associação Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Engenharia das Empresas Inovadoras.Autores: Mauro Arruda, Roberto Vermulm, Sandra Hollanda. Copyright © 2006. PPppggiiTT
O Universo químico: a necessidade
Planejamento e Síntese de FármacosPlanejamento e Síntese Molecular
O Universo químico: a necessidade de planejarp j
Existem 1040 ‐ 10120 compostos com C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I, e MW < 500 ??
30~06~201010h22
01~07~201001h12
SuelyGaldino
Processo racional de descoberta e desenvolvimento
Planejamento e Síntese Molecular
Processo racional de descoberta e desenvolvimento de F&M (estágios)Validação do Conceito Terapêutico
Identificação do Protótipo
Patologia Nova Identidade Quimica
hit lead drug
Alvo Biológico
descoberta de novas moléculas
desenvolvimento de novos fármacos
pesquisa clínicaFase I, II, III e IV
1 2 3
ensaios pré‐clínicos ensaios pré‐clínicos
Modelagem Molecular Síntese Planejada
FI – SegurançaFII Ef it
ADME‐TToxicologia
1 2 3
Síntese PlanejadaProdutos naturais
Química combinatóriaEnsaios biológicos
FII – EfeitoFIII – Eficácia
FIV ‐ Comercialização
gToxicologia agudaGenotoxicidadeTeratogenicidade
SuelyGaldino
Ensaios biológicosEnsaios químicos
Otimização do protótipo
MutagenicidadeCarcinogenicidade
Pré‐formulação e establilidade
Planejamento e Síntese Molecular
Etapas na Etapas na Documentação
pesquisa de um pesquisa de um medicamentomedicamento
Documentação
Decisão Preparação de Controle Ensaios substâncias
ativasanalítico biológicos
Decisão DecisãoEstudos biológicos aprofundadosaprofundados
Estudo farmacotécnico e de controle
Farmacologia clínica
D i ãDecisão
Estudo clínicoMinistério saúde
Marina Pitta2011
Estudo clínicopública
Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacos: planejamento, desenvolvimento e controle
A caminhada randômica do fármaco até o receptor
•• ••Fármaco Receptor
(sítio de ligação)(sítio de ligação)Fases aquosas e
barreiras lipofílicas
Melhor interação entre o fármaco e seu receptor
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Planejamento de fármacosPlanejamento de fármacos
Baseado na estrutura Receptor não
do ligante
B d d
conhecido ‐ QSAR
Baseado na estrutura do receptor (proteína/enzima)
d li t
“Interação fármaco‐receptor”
e do ligante
Otimização do protótipo
Modificação Estrutural
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Fases importantes da ação dosFases importantes da ação dos fármacos
DOSE
Disponibilidade farmacêutica
Fármaco disponível para absorção
DisponibilidadeFármaco disponível Disponibilidade biológica
Fármaco disponível para ação
EFEITOMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos
ê1 Serendipidade
Gênese1. Serendipidade
2. Triagem empírica
3. Extração de princípios ativos de fontes naturais
4 Modificação molecular de medicamentos4. Modificação molecular de medicamentos conhecidos
5. Planejamento racional
Cânfora ‐ Rubefaciante
Penicilina ‐ BactericidaMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:desenvolvimentodesenvolvimento
M difi ã l lModificação molecular
Simplificação e hibridização molecular
Exploração de efeitos colaterais
Análogos e “me toos”
Pró‐fármacos CH3 CH3Pró fármacosO HN
N CH3O HN
N CH3
A introdução de um grupo hidroxila na
S
HO
S
A introdução de um grupo hidroxila na lucantona aumenta a atividade schistosomicida em 10 vezes
Hicantona Lucantona
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Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:desenvolvimentodesenvolvimento
Alteração da farmacocinética Modificação Molecularç
Melhoria da biodisponibilidade
Aumento da estabilidade
Modificação Molecular
+Pró‐fármacos
Auxílio à formulação farmacêutica
Diminuição da toxicidade e dos efeitos colaterais
Análogo
Pró‐fármaco
Protótipo
isoprenalinadipivefrina
epinefrina dipivefrinadipivefrina
Objetivo:Objetivo: melhorar afinidade melhorar propriedades pelo receptor biofarmacêuticas
Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:desenvolvimentodesenvolvimento
Mé d d d ã
Avaliação
Métodos de produçãoPurezaADME
Desenvolvimento de protocolos analíticos e
ADMEEstabilidadeSegurança
pconfiáveis para o fármaco
SegurançaPotência
BiodisponibilidadeMonitoramento
BiodisponibilidadeFormulação do produto
Empacotamento
Impacto
Controle de qualidadeEmpacotamentoMétodos de marketing
Controle de qualidade
Segurança
MERCADOMarina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:estereoquímicaestereoquímica
O caso da TalidomidaTalidomida
Anomalias de formação causadas pelo enantiômero S da talidomida
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Planejamento e Síntese Molecular
Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:controle de qualidadecontrole de qualidade
l i á i d d ã d i li ã d dControle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionadosprocessos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados
Registro de medicamentos
i ã d f i d l b ó i f ê i d iAutorização de funcionamento dos laboratórios farmacêuticos e demais empresas da cadeia farmacêutica
l ã d lí d d â dRegulação de ensaios clínicos e de preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED)
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Planejamento e Síntese Molecular
Noções de Síntese OrgânicaNoções de Síntese Orgânica
Vantagens51,6% Síntese
Preparação em grande escala
Fl ibilid d d t ã d
51,6% Síntese
10,1% Fontes vegetais
7,2% Semi‐sínteseFlexibilidade e adaptação do processo produtivo
ã d é i
,
8% Fontes minerais
7,9% Fontes animaisPreparação de uma série congênere, onde a estrutura do " tóti ” d lt d d
7,2 % Microbiana
7,9 % Vacinas e soros"protótipo” pode ser alterada de forma planejada
277 fármacos constantes na relação dos fármacos
essenciais da OMSessenciais da OMS
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Planejamento e Síntese Molecular
Produção de fármacos em larga escalaProdução de fármacos em larga escala
Via sintética mais conveniente(laboratório)(laboratório)
Aumento da escala de produçãoAumento da escala de produção(nova abordagem sintética?)
Construção de uma instalação industrial adequada
Baixo custo
Produção do fármaco
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Planejamento e Síntese Molecular
Noções de Síntese OrgânicaNoções de Síntese Orgânica
A + B CCat, t
catalisador, tempo
A + B Creagentes produto
temperaturaReagentes
Baratos
De fácil aquisiçãoDe fácil aquisição
Escolhidos de acordo com o produto desejado
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Noções de Síntese OrgânicaNoções de Síntese Orgânica
A + B CCat, t
catalisador, tempo
A + B Creagentes produto
temperaturaProduto
Rendimento satisfatório
Fácil de isolar, purificar e identificar
Poucas etapas
Reações estereoespecíficasReações estereoespecíficas
Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala
Marina Pitta2011
Planejamento e Síntese Molecular
Noções de Síntese OrgânicaNoções de Síntese Orgânica
A + B CCat, t
catalisador, tempo
A + B Creagentes produto
temperaturaProduto
Alto rendimento
Fácil de isolar, purificar e identificarFácil de isolar, purificar e identificar
Poucas etapas
Reações estereoespecíficasReações estereoespecíficas
Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala
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Planejamento e Síntese Molecular
Noções de Síntese OrgânicaNoções de Síntese Orgânica
Síntese linear
A B C D etc. até a molécula alvo
Síntese convergente
A B EDesconexão molecular
C D A B C
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Planejamento e Síntese Molecular
Estratégias alternativas de l j tplanejamento
Encontrar compostos com estruturas semelhantes àquelas d lé l l difi i i tétida molécula alvo e modificar suas vias sintéticas, se conhecidas, para produzir o composto alvo
M difi d i j hModificar produtos naturais cujas estruturas contenham a principal parte da estrutura‐alvo
Ferramentas computacionais
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Planejamento e Síntese Molecular
ReferênciasReferências
LIVROS
PATRICK G L Na introduction to Medicinal Chemistry Ed Oxford 3a ed 2005PATRICK, G.L., Na introduction to Medicinal Chemistry. Ed. Oxford, 3a ed., 2005.
WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press, 2ª d 20032ª ed., 2003
THOMAS, G., Química Medicinal: uma Introdução. Ed. Guanabara, 2003.
ANDREI, C.C., FERREIRA, D.T., FRACCIONE M., FARIA, T.J. Da Química Medicinal à Química Combinatória ‐ Um curso prático. Ed. Manole, 2005. ISBN: 8520414230.Q p ,
BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos Ed Artmed Porto Alegre 2001 243pdos Fármacos. Ed. Artmed, Porto Alegre, 2001, 243p.
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