Regulação Endócrina

do metabolismo do

cálcio e do fosfato

Profa. Geanne Matos de Andrade

Depto de Fisiologia e Farmacologia

Importância Fisiológica do Cálcio [Cálcio] – essencial para vários processos

bioquímicos

Excitabilidade neuromuscular

Contração e motilidade

Citoesqueleto

Coagulação sanguínea

Secreção Hormonal

Secreção e modulação de atividades enzimáticas

Concentração plasmática- 8,6 a 10,6 mg/dl

- Forma ionizada (ativa) – 50%

- Complexos não iônicos (bicarbonato)- 10%

- Fixado às proteínas – 40%

pH 7,4 - cada g/dl albumina liga 0,8 mg/dl cálcio

ligação pH dependente- acidose ↓ ligação e alcalose ↑ ligação

Reservatório e rotatividade do cálcio

Importância fisiológica do Fosfato

Componentes de todos os compostos

glicolíticos

Estrutura de compostos de transferência de

alta energia (ATP) e co-fatores (NADP)

Principal ânion intracelular

AMPc e IP3

DNA e RNA

Ossos e dentes (85%), músculos (6%)

Concentração plasmática- 2,5 a 4,5 mg/dl

Receptor- fosfatonina (não se conhece

estrutura ou 2os mensageiros)

Reservatório e rotatividade do Fosfato

Formas da Ca++ e Pi encontradas no

plasma

Ìon mg/dl ionizada Ligada à

proteínas

Complexado

Ca++ 10 50% 45% 5%

Pi 4 84% 10% 6%

Estrutura Óssea

80 % da massa óssea – zona cortical – parte externa

20 % - trabéculas ósseas – parte interna

Vértebra de uma mulher de 40 anos

Vértebra de uma mulher de 92 anos

Composição da matriz orgânica do osso

Tipos

Celulares:

•Osteócitos

•Osteoblastos

•Osteoclastos

Formação de ossos (acreção)

Osteoblastos ativos sintetizam e secretam

colágeno

Fibras de Colágeno formam uma rede de

matriz orgânica chamada Osteóide

Fosfato de cálcio é depositado nesta matriz –

mineralização

CaPO4, OH-, H3CO3- participam da

hidroxiapatita

Fluoroapatita

Fosfatase alcalina e osteocalcina são

marcadores da atividade osteoblástica

Reabsorção de ossos

• Osteólise osteocítica – depende dos

osteócitos – transferência de cálcio dos

canalículos

• Reabsorção osteoclástica – Destruição da

matriz orgânica e reabsorção do cálcio

Remodelagem óssea • Correm em lugares enfraquecidos pela fadiga, estresse

mecânico e desuso- osteócitos são os mecanosensores

(ativam fosfolipases C e A2 e a produção de PGE2)

• Fatores endócrinos ativam osteoblastos (IGF-1, vit D, PTH),

sinalização parácrina (PGE2, IL-6) atinge as células de

revestimento que ativam osteoclastos

• Ativação de osteoclastos – reabsorção de osso

mineralizado (10 dias)

• Macrofágos

• Recrutamento de Osteoblastos e osteócitos – nova matriz-

3 meses

• Mineralização

• 15% da massa óssea total são renovados a cada ano

(homeostasia do cálcio)

• Hidroxiprolina e hidroxilisina são liberados e são

marcadores da remodelagem óssea

Remodelagem Óssea

Remodelagem Óssea

Regulação da diferenciação e função dos osteoclastos pelos

osteoblastos

M-CSF- fotor estimulador de colônias de monócitos; RANKL- ligante do

receptor ativador do NF-kB; OPG- osteoprotegerina

Importância do sistema

RANK/RANKL/OPG

Ausência do RANKL- osteopetrose

Aumento excessivo da densidade óssea

por ausência de osteoclastos ativos

Ausência de OPG- osteoporose

Redução da densidade óssea por número

elevado de osteoclastos ativos

RANKL- ligante do receptor ativador do NF-kB

OPG- osteoprotegerina

Controle hormonal da remodelagem óssea

Formação óssea Reabsorção óssea

Estimulada por Estimulada por

Horm. do crescimento PTH (constante)

IGF-1 Vit. D

Insulina Cortisol

Estrógeno Hor. Tireoidiano

Andrógeno Prostaglanginas

Vit. D (mineralização) Interleucina-1, interleucina 6

Fator de crescimento transformador beta (TGF ) Fator de necrose tumoral e

Fator de crescimento esquelético Inibida por

Fator de crescimento derivado do osso Estrógeno

Calcitonina Andrógeno

Horm. da paratireoide (PTH)- intermitente Calcitonina

Inibida por TGF

Cortisol Interferon , óxido nítrico

Vitamina D

(1,25-(OH)2D)

Não é um hormônio clássico

Metabolização para ativação

Ação semelhante a dos esteróides

Fontes: Dieta (esterol vegetal, ergosterol-Vitamina D2)

Através da irradiação da pele (queratinócitos-Vit. D3)

Excreção biliar e reciclagem enterohepática

Armazenada- tecido adiposo e fígado

Ações básicas: absorção no TGI de Cálcio e Fosfato

reabsorção óssea

Estrutura da vitamina D3 e seus metabólitos

colecalciferol

25-hidroxilase

1--hidroxilase

calcifediol

calcitriol

Fatores que regulam a formação da vitamina D

Mecanismo de ação

da vitamina D:

Modula transcrição

Transcaltaquia- absorção rápida de cálcio

(minutos) pelo duodeno

o receptor da vit. D tb está expresso na

membrana plasmática (ação via proteína G

e IP3)

Outro mecanismo de ação da vit. D:

Genes alvos da vitamina D

Induz a transcrição

Receptor da vitamina D

Calbidinas

Bomba de cálcio

Osteocalcina

Fosfatase alcalina

24 hidroxilase

Inibe a transcrição

PTH

1-hidroxilase

Colágeno

Interleucina-2

Interferon

Absorção intestinal de cálcio

TRPV5/6 (transient receptor potential vaniloid)- canal de cálcio

PMCA (plasma membrande Ca2+ ATPase) – proteína de transporte do

cálcio

absorção de fosfato- transporte mediado pelo co-transportador de

Na-Pi (NPT2)

Ações da Vitamina D

Efeito primário: aumenta absorção de cálcio e fosfato da luz do intestino, também estimula a reabsorção óssea

Aumento no de bombas de cálcio na membrana basolateral

Calbidina (proteínas de fixação e transporte do cálcio nas células intestinais

Estimula a reabsorção óssea (junto com o PTH)- via osteoblastos e células de revestimento-sinal de citocina e osteoclastos (indiretamente)

Aumenta recrutamento, diferenciação e a fusão de precursores dos osteoclastos

Aumenta a osteólise osteocítica

Estimula a formação óssea (mineralização, síntese de osteocalcina, fibronectina)

Estimula o transporte de cálcio para dentro do músculo esquelético e coração

Diminui a produção de interleucina e interferon

Criança com atividade

deficiente de 1,25(OH)2-D

por insuficiência renal e

após tratamento com

vitamina D

Possíveis ações da Vit D em diferentes sistemas e

possíveis aplicações terapêuticas

Possíveis ações da Vit D em diferentes sistemas e

possíveis aplicações terapêuticas

Pele

Estimula a diferenciação e inibe a proliferação das

células cutâneas- queratinócitos e céls. Epidérmicas

Regula a formação da camada externa da epiderme

Células imunes

Estimula as céls. T helper 2 a secretar IL-4 e TGF- e

as céls. T helper 1 a diminuir a produção de IL-2,

TNF- e interferon-

Diminui a proliferação de linfócitos T e B e a síntese

de imuoglobulinas

Síndromes clínicas

relacionadas à Vitamina D

Excesso- Hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciúria,

cálculos renais

Deficiência- Raquitismo (crianças)- encurvamento das

extremidades, colapso da parede torácica

Osteomalácia (adulto)- dor, colapso vertebral, fraturas

Outras- Fraqueza muscular e disfunção cardíaca, hipocalcemia, hipofosfatemia

Raquitismo e osteomalácia

Hormônio Paratireóideo (PTH)

Sintetizado e secretado pela glândula

paratireóide (células principais)

Síntese de pre-pro-hormônio

84 aa, PM-9000 D

Concentração plasmática- 10 a 50 pg/ml

Clivado no fígado e metabolizado no rim

Principal regulador do metabolismo do cálcio

Fatores que regulam a secreção do PTH

Estimulam (exocitose

dos grânulos -AMPc)

Hipocalcemia

Hiperfosfatemia

Adrenalina (receptor

beta), DA

Inibem

Hipercalcemia

1,25-(OH)2-D3

Esterol

Prostaglandinas (

AMPc)

PTH vs. [cálcio]

Receptor para cálcio na membrana

plasmática da célula paratireóidea

Receptor de cálcio

Localização

Cels. que secretam paratormônio, calcitonina, céls. produtoras de vit. D, osteoblastos e osteoclastos, céls. tubulares renais, céls intestinais de absorção de cálcio

Mecanismo de transdução de sinal AMPc, fosfolipases A, C e D, tirosina cinase, MAP cinases

Efeito geral Alterar as taxas de entrada e saída de cálcio do líquido

extracelular, a fim de proteger contra hipercalcemia ou hipocalcemia

Regulação da secreção de PTH

Mecanismo de ação do PTH

Fixação ao receptor e ativação da

adenililciclase

AMPc

Ações do PTH Aumenta níveis plasmáticos de cálcio e diminui de fosfato

Osso - Estimula reabsorção óssea

estimula osteólise e ativ. dos osteoclastos, inibe a síntese de colágeno pelos osteoblastos, hidrolisa a matriz orgânica (aumenta a atividade da colagenase)

Rim

- Estimula a reabsorção de cálcio na alça de Henle e no túbulo distal

- Inibe a reabsorção de fosfato no túbulo proximal

( excreção urinária)

- inibe a reabsorção de sódio e bicarbonato e estimula um trocador de Na+-H+ (inibe a ocorrência de alcalose metabólica pela dissolução da hidroxiapatita)

- Estimula a síntese de 1,25-(OH)2-D3

- aumenta a excreção de hidroxiprolina e AMPc

TGI

- ação indireta, via 1,25-(OH)2-D3

Locais de ação do PTH

Efeito do PTH em

humano com

deficiência deste

hormônio

Síndromes clínicas da

disfunção hormonal

PTH Hiperparatireoidismo primário (neoplasia benigna)

- Hipercalcemia- excitabilidade neuromuscular

(letargia, constipação, anorexia, fraqueza muscular,

cálculos renais)

- Hipofosfatemia

- Hipercalcíúria, cálculos renais

Hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica

Reabsorção óssea exagerada (dor, fraturas, deformidades)

Hipoparatireoidismo (remoção da glândula, auto-imune)

- Hipocalcemia- excitabilidade neuromuscular

(contrações musculares, convulsões, espasmos da laringe)

- Hiperfosfatemia

- baixo PTH plasmático

Depleção severa de fosfato

Fraqueza do músculo esquelético

Disfunção do músc. respiratório e cardíaco

Perda da integridade da membrana das

hemácias

Formação anormal do osso

Calcitonina

Sintetizada e secretada pelas células parafoliculares ou C da glândula tireóide

Peptídio, 32aa

Concentração plasmática- 10 a 20 pg/ml

Mecanismo de ação

Fixação ao receptor e ativação da adenililciclase (AMPc)

Secreção

Estimula- hipercalcemia, ingestão de comida, gastrina

Inibe- hipocalcemia

Controle da secreção de calcitonina

Ações da Calcitonina

Queda rápida nos níveis plasm. de cálcio

Inibição da reabsorção óssea pelos osteoclastos (perdem a borda em escova e a motilidade)

Inibição da reabsorção tubular de cálcio e aumenta excreção urinária

Diminuição nos níveis plasm. de fósforo

Inibe a reabsorção óssea e promove a entrada de fosfato para o osso

Antagoniza PTH com relação ao cálcio

Doença de Paget

Ativação descontrolada de osteoclastos e

osteoblastos

Formação de osso fragil

Tratamento com calcitonina ou bifosfonatos

Resposta compensatória à privação de cálcio

Resposta compensatória à privação de fosfato