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SUPERBACTÉRIASO problema mundial da resistência a antibióticos

Imagem de micrografia eletrônica de varredura da bactéria MRSA, uma das

mais resistentes a antibióticos na atualidade

FOTO CDC/SCIENCE PHOTO LIBRARYLATINSTOCK

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as últimas décadas, o mundo tem testemunhado uma grande prolifera-ção de bactérias patogênicas, envol-vidas em uma variedade de doenças, que apresentam resistência a múlti-plos antibióticos. O termo superbac-térias, muito usado atualmente, re- fere-se a bactérias que acumularam vários genes determinantes de resis-tência, a ponto de se tornarem refra-

tárias a, praticamente, todos os antimicrobianos utilizados nos tratamentos médicos, deixando clínicos e cirurgiões sem muitas opções para combater as infecções. Sem dúvida, um dos mais im-portantes fatores envolvidos na proliferação de superbactérias é a ampla utilização de antibióticos no ambiente hospitalar, na po- pulação extra-hospitalar (comunitária) e na agropecuária. >>>

FABIENNE ANTUNES FERREIRA Programa de Pós-graduação em Microbiologia, Departamento de Microbiologia Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro

RAQUEL SOUZA CRUZ Departamento de Microbiologia Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro AGNES MARIE SÁ FIGUEIREDO Departamento de Microbiologia Médica, Universidade Federal do Rio de JaneiroEmail: agnes@micro.ufrj.br

O termo ‘superbactérias’ é atribuído às bactérias que desenvol-

vem resistência a, praticamente, todos os antibióticos. Vários

fatores estão envolvidos na disseminação desses micro-orga-

nismos multirresistentes, incluindo o uso abusivo de antibióti-

cos, procedimentos invasivos (cirurgias, implantação de pró-

teses médicas e outros) e a capacidade das bactérias de trans-

mitir seu material genético. Este artigo aborda as principais

superbactérias conhecidas e as perspectivas futuras desse pro-

blema que responde por um número crescente de infecções

e mortes e aflige profissionais de saúde em todo o mundo.

SUPERBACTÉRIASO problema mundial da resistência a antibióticos

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É preocupante o aumento contínuo das taxas de mortalidade relacionadas a infecções por bactérias mul- tirresistentes, em todos os continentes. A partir de dados (de 2009) de um grupo de estudo envolvendo o Centro Europeu para o Controle de Doenças e a Agência Euro- peia de Medicina, estimou-se que, a cada ano, cerca de 25 mil pacientes morrem dessas infecções na União Euro-peia. Nos Estados Unidos, estudos realizados pelos Cen- tros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) ava- liaram que mais de 63 mil pessoas morrem, a cada ano, de infecções bacterianas associadas a hospitais. Mais in-quietante é o fato de que a taxa de infecções graves por bactérias multirresistentes é ainda maior nos países em desenvolvimento, como o Brasil, onde os serviços de assis-tência à saúde são, muitas vezes, precários.

As superbactérias têm surgido a partir de diversas es-pécies ou grupos de micro-organismos, alguns dos quais podem ser encontrados normalmente em nosso corpo (na pele e nos intestinos, por exemplo). Entre as espécies mais associadas à resistência a antimicrobianos estão Staphylococcus aureus resistente à meticilina (conheci- da pela sigla MRSA), Acinetobacter baumannii, Entero- coccus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium difficile, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae.

A MRSA está, sem dúvida, entre as superbactérias mais disseminadas no mundo, tanto no ambiente hospi- talar quanto fora dos hospitais, envolvendo inclusive in- divíduos saudáveis. Em 2007, o CDC publicou relato, no Journal of the American Medical Association, estimando que o número de infecções por MRSA nos Estados Unidos estaria próximo de 100 mil por ano, com cerca de 19 mil casos fatais. O número de mortes, segundo o editorial que comentava o artigo, é maior que o das mortes atribuídas ao vírus da Aids naquele país, no mesmo ano.

Atualmente, em países mais ricos, como os Estados Unidos, 60% a 70% das amostras de S. aureus encontra- das em unidades de terapia intensiva (UTI) apresentam resistência à meticilina (ou seja, são MRSA). Pacientes hospitalizados são, particularmente, mais suscetíveis a infecções graves por MRSA, em razão do sistema imune mais comprometido e do uso de procedimentos médicos invasivos, como cirurgia e implantação de cateteres e pró-teses.

Essa forma resistente da bactéria S. aureus tem eleva- da capacidade de disseminação, sendo comum encontrar bactérias da mesma linhagem (muitas vezes, geneticamen-te idênticas) em hospitais separados por distâncias conti-nentais, gerando verdadeiras pandemias hospitalares. A maioria das infecções que ocorrem em hospitais é causada por um pequeno número de linhagens internacionais epidêmicas de MRSA. No Brasil e em vários países, está amplamente disseminada a linhagem ST239. Além da re-sistência múltipla a antibióticos, amostras dessa linhagem são capazes de acumular grande quantidade de biofilme – um verdadeiro ‘tapete’ de bactérias que se forma em superfícies, como as de cateteres, próteses e instrumentos médicos (figura 1).

É de particular importância o fato de que bactérias des-sa linhagem adquiriram a habilidade de aderir e invadir células das mucosas do trato respiratório humano (figura 2), apontada por pesquisadores brasileiros em estudo pu-blicado em 2005 no periódico científico Journal of Infec- tious Diseases. Tal habilidade sugere que as superbacté- rias podem não apenas acumular genes de resistência, mas também adquirir características capazes de afetar a gravidade das doenças.

A década de 1990 foi marcada pela emergência de in-fecções associadas a amostras de MRSA adquiridas na comunidade, ou seja, fora dos hospitais, inclusive afetando indivíduos sadios. Análises dos genomas dessas bactérias refutaram a possibilidade de linhagens hospitalares te- rem migrado para a comunidade. Além disso, amostras de MRSA de cepas hospitalares continham múltiplos genes de resistência, enquanto as linhagens comunitárias tinham, em geral, apenas o gene mecA, que confere resistência à meticilina. Nos últimos anos, porém, cepas comunitárias de MRSA começaram a adquirir resistência a múltiplas drogas. Estudo publicado em 2010 na revista científica Science (v. 329, nº 5.998, p. 1.467) revelou que a linhagem ST398 de MRSA comunitária tem se disseminado também entre suínos, tanto na Europa quanto na América do Norte.

Tipos novos de resistência_Outras superbacté-rias em destaque, na atualidade, são as produtoras de uma enzima denominada carbapenemase. Esses micro--organismos estão relacionados a surtos de infecções hospitalares em todo o mundo, inclusive no Brasil. O mecanismo de resistência dessas bactérias está dire ta- mente associado à liberação dessa enzima, que perten - ce ao grupo das betalactamases, que atuam rompendo

Figura 1. As bactérias são capazes de formar ‘tapetes’ (biofilmes) sobre superfícies plásticas, como as utilizadas em dispositivos médicos

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e inativando o anel betalactâmico, importante com po- nente da estrutura química dos antimicrobianos. A quebra desse anel impede a ação do antibiótico. O surgimento e a disseminação universal desse tipo de resistência (a anti-bióticos do tipo carbapenemas) representam desafios tanto para a terapêutica médica quanto para o controle das infecções hospitalares.

Bactérias que produzem carbapenemases do grupo A, conhecidas como KPC (sigla de Klebsiella pneumoniae--carbapenemases, por terem sido encontradas inicial- mente nessa bactéria), foram descritas nos Estados Unidos desde o começo da década de 2000 e, segundo estudos re-centes, têm se disseminado para outros países. Até recen-temente, essas enzimas só haviam sido identificadas em E. coli e K. pneumoniae, mas hoje sua produção já foi obser-vada em outras, como P. aeruginosa e A. baumannii.

A KPC confere resistência a praticamente todos os antibióticos que têm o anel betalactâmico. Antibióticos carbapenemas (como imipenema, meropenema e erta- penema) tornaram-se ineficazes contra infecções causa- das por bactérias produtoras dessa enzima. Essas bactérias também são, muitas vezes, resistentes a outros antibióticos não betalactâmicos, o que restringe ainda mais as opções de tratamento. Por isso, essas superbactérias estão associa-

das a infecções com significativa mortalidade. No Brasil, bactérias com essa enzima foram registradas pela primeira vez em 2005, mas somente em 2010 elas passaram a causar surtos mais graves no país: 246 pacientes foram contamina-dos, em vários estados (só em Brasília foram 154), e morre-ram 18 pessoas no Distrito Federal e uma no Paraná, segun-do a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Uma nova superbactéria, conhecida como NDM-1, emergiu recentemente na Índia e no Paquistão, gerando preocupação. O gene blaNDM-1, adquirido por essa bactéria, determina a produção de uma enzima (uma nova metalo--betalactamase) que confere resistência a quase todos os antibióticos betalactâmicos em uso. O gene foi caracteri-zado pela primeira vez em 2008, na K. pneumoniae e na E. coli, mas pode ocorrer em outras bactérias, como A. bau-manni. Hoje, pacientes infectados com essa bactéria são tratados apenas com antibióticos monobactâmicos, como aztreonam – esses antimicrobianos têm uma estrutura diferente de anel betalactâmico, por terem sido sintetiza-dos completamente em laboratório.

No entanto, é comum a superbactéria NDM-1 ter outros genes de resistência, que a tornam imune a diversos tipos de antibióticos (macrolídeos, aminoglicosídeos, rifampici-na, sulfametoxazol e até o aztreonam). Além disso, ela já

Figura 2. A bactéria Staphilococcus aureus multirresistente (MRSA) da linhagem ST239 (seta) pode aderir às microvilosidades das células do aparelho respiratório humano

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EXTRAÍDO DE COELHO E OUTROS, MICROBIOLOGY, 2008

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chegou a outras partes do mundo, embora continue restri-ta ao ambiente hospitalar. Trabalho publicado em 2010 no periódico científico International Journal of Antimicro-bial Agents indica que bactérias NDM-1, restritas ao am-biente hospitalar, já foram encontradas nos Estados Uni-dos, no Canadá, na Austrália, no Reino Unido e em outros países europeus, no Oriente Médio, na África e no sudoes-te da Ásia. Cabe acrescentar que grande parte dos infec-tados por bactérias NDM-1 realizou algum atendimento médico na Índia e, o que é pior, muitos foram àquele país apenas para realizar cirurgias plásticas não restauradoras.

Atenção e medidas de controle_ O sucesso das superbactérias parece depender de três fatores prin-cipais: a presença de elementos genéticos móveis, permi-tindo a transmissão de genes de resistência de uma bac-téria a outra (figura 3); a intensa utilização de an ti- microbianos, levando à proliferação desses micro-orga-nismos resistentes; e a rapidez com que as pessoas viajam de um país para outro, disseminando tais bactérias entre indivíduos de regiões geográficas distintas. Sem dúvida, a questão da múltipla resistência aos antibióticos tornou--se uma crise sanitária global.

Figura 3. ‘Superbactérias’ podem usar diferentes mecanismos para transmitir, a outras bactérias sensíveis, genes de resistência aos antibióticos. Alguns desses mecanismos são; A) contato entre as duas bactérias (célula-célula); B) liberação de material genético no meio extracelular e captação por outra bactéria; e C) transferência por meio de bacteriófagos (vírus – em amarelo – que infectam bactérias)

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Sugestões para leitura

AMARAL, M. M.; COELHO, L. R. e outros. ‘The predominant variant of the Brazilian epidemic clonal complex of methicillin-resistant Staphylococcus aureus has an enhanced ability to produce biofilm and to adhere to and invade airway epithelial cells’, em Journal of Infectious Diseases, v. 192, nº 5, p. 801, 2005.KLEVENS, R. M.; MORRISON, M. A. e outros. ‘Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States’, em Journal of American Medical Association, v. 298 (15), p. 1.763, 2007. WALSH, T. R. ‘Emerging carbapenemases: a global perspective’, em International Journal of Antimicrobial Agents, v. 36 (Suplemento 3), p. S8, 2010.

sam ser adotadas, o quanto antes, para que hospitais e ou-tros serviços assistenciais continuem a promover a saúde da população, sua função principal, sem gerar mais doenças.

Não parece surpresa que o nível de infecções causadas por bactérias resistentes seja proporcional ao consumo de antibióticos. Assim, a rota mais previsível para controlar a questão da resistência é frear o uso abusivo desse tipo de medicamento. É sabido que muitas prescrições são desne-cessárias ou incorretas, como nos casos em que o médico desconhece o agente causador da doença ou de infecções virais (contra as quais os antibióticos não atuam). O pro-blema ainda é mais grave nos países em que a venda de antibióticos é regulada de modo inadequado.

Em 5 de maio deste ano, o governo brasileiro deu um importante passo para restringir o uso abusivo dessas drogas, ao editar a Resolução nº 20, da Anvisa, que dispõe sobre prescrição, comercialização e embalagem de anti- bióticos. A resolução estabelece normas mais rígidas de prescrição pelos médicos, determina a retenção de cópias das receitas em farmácias e drogarias e obriga os comer-ciantes do setor a manter livros (tradicionais ou eletrônicos) de registro dessas vendas, com a identificação dos com- pradores. Os antibióticos – a resolução lista 119 (excluí- dos os de uso exclusivo em hospitais) – devem ter faixas vermelhas na embalagem e, nestas, a informação de venda apenas sob prescrição médica e com retenção da receita.

Medidas como esta são essenciais para controlar a pro-liferação e um potencial predomínio de superbactérias. No entanto, muito ainda precisa ser feito. Cabe aos cientistas desenvolver pesquisas que levem a novas drogas para com-bater os micro-organismos multirresistentes, e compete aos governantes adotar políticas e medidas práticas, implan-tando o monitoramento constante e o controle da dissemi-nação dessas bactérias modificadas, bem como outras ações de promoção da saúde e prevenção de doenças. Finalmen-te, a população deve se manter informada, para ter condi-ções de exercer sua cidadania e exigir seus direitos quanto à qualidade dos serviços públicos de saúde.

Países que mantêm controle rigoroso das infecções em seus hos-pitais, como Dinamarca, Holanda e Finlândia, por exemplo, têm con-seguido manter as taxas de infec-ção por MRSA muito baixas. As estratégias de controle vão muito além do uso de luvas e máscaras e de antissepsia eficiente de mãos e instrumentos médicos. Nesses países, os hospitais realizam cultu-ras periódicas com amostras de pacientes infectados e de não in-fectados que apresentam risco de contrair a bactéria resistente. Indi-víduos contaminados permanecem isolados, em enfermarias separa-das, até que a superbactéria seja eliminada de seu organismo.

Os micro-organismos conti- nuam acumulando alterações ge-néticas (mutações) que garantem sua evolução como patógenos de sucesso e, em alguns casos, se tor-nam resistentes a todas as drogas, mas os pesquisadores continuam buscando novas substâncias anti-microbianas, e algumas têm sido descobertas. Vacinas contra bacté-rias multirresistentes também são objeto de estudos, mas até o mo-mento nenhuma vacina desse tipo foi aprovada para comercialização.

Apesar do esforço de pesquisa visando descobrir novos antibió-ticos, o número de novas drogas aprovadas para comercialização vem diminuindo ao longo dos anos. Além disso, a cada novo anti-microbiano descoberto, as bacté-rias adquirem um mecanismo de resistência e proliferam mesmo

em sua presença. Assim, cada vez mais, os médicos encon-tram dificuldades para tratar seus pacientes com a dro- ga mais adequada.

É notório que a disseminação e o potencial para causar pandemias das superbactérias merecem monitoramento constante e efetivo. Mas são necessárias medidas adicio-nais de controle, em nível nacional e internacional. É im-portante, para isso, que exista uma colaboração estreita entre países, por meio de redes públicas de vigilância. Surpreende, apesar de todo o avanço da biologia molecular, da biotecnologia e dos estudos de sequenciamento de genomas, que a comunidade científica ainda não tenha redes eficientes para acompanhar a ocorrência de bacté- rias multirresistentes. Políticas públicas efetivas preci-

VEJA MAIS NA INTERNET>>ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. Resistência a antibióticos (em inglês) (disponível em www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/)

ILUSTRAÇÃO CAIO LÍVIO