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El tacrolimus o FK-506 es un antibiótico macrolactámico,con acción inmunosupresora, que fue aislado en 1984, a

partir del hongo Streptomyces tsukabaensis. Su principal utili-zación clínica ha sido hasta la actualidad la prevención y el tra-tamiento del rechazo de trasplantes, en administración oral1,2.

Se ha utilizado también con éxito y por esta vía en el tra-tamiento de diversas enfermedades inflamatorias y autoin-munes crónicas, incluidos algunos procesos dermatológicos,como la psoriasis grave y el lupus eritematoso3.

El tacrolimus, como fármaco de administración sistémica,es objeto de numerosos estudios debido a su posible acciónprotectora contra las lesiones tisulares producidas por la is-quemia y la reperfusión en diversos órganos4,5.

Los principales efectos secundarios del tacrolimus, cuan-do se utiliza por vía general, son hipertensión, nefrotoxici-dad, neurotoxicidad, trastornos hidroelectrolíticos e hiper-

glucemia6. Si bien la relación riesgo-beneficio que suponenestos efectos adversos es aceptable en enfermedades graves,impide o dificulta su uso generalizado en trastornos derma-tológicos que no impliquen un riesgo vital. De ahí el interésen el desarrollo de preparaciones tópicas de tacrolimus quepermitan una acción directa sobre la piel, con un mayor per-fil de seguridad.

Mecanismo de acción del tacrolimusEl tacrolimus es un fármaco inmunomodulador que actúa in-hibiendo la calcineurina, una enzima que favorece la síntesispor los linfocitos T de citocinas dependientes del factor nu-clear de las células T activadas (NF-AT).

La calcineurina (calcineurina serina-treonina fosfatasa)precisa de calcio y de calmodulina para su actuación y des-

Tacrolimus tópicoE. Fonseca CapdevilaServicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña. España.

Terapéutica en APS

Palabras clave: Tacrolimus • Dermatitis atópica • Inhibidores de la calcineurina.

● El tacrolimus es un antibiótico macrolactámico muyutilizado; se administra por vía oral en la prevención y eltratamiento del rechazo de trasplantes.

● El mecanismo de acción del tacrolimus es la inhibición dela calcineurina, una enzima que favorece la síntesis por loslinfocitos T de citocinas dependientes del factor nuclear delas células T activadas.

● La absorción cutánea del tacrolimus es mucho mayor en lapiel lesionada o inflamada, mientras que es muy escasa ocasi nula en la piel sana.

● Se ha demostrado que el tacrolimus tópico es unaalternativa eficaz y segura en el tratamiento de la dermatitisatópica.

● La pomada de tacrolimus al 0,1% ha sido aprobada en laCEE para el tratamiento de la dermatitis atópica moderadao grave, resistente a la terapia convencional, en personasmayores de 16 años. A la concentración del 0,03% ha sidoaprobada para la misma indicación en niños mayores de 2 años y adultos.

● El principal efecto adverso del tacrolimus tópico es unasensación local de prurito, escozor o quemazón, que puedeacompañarse de eritema.

● Los pacientes que reciben tratamiento con tacrolimustópico pueden desarrollar episodios de sofoco ovasodilatación relacionados con la ingesta de alcohol.

● La aplicación tópica de tacrolimus no produce atrofia,telangiectasias, estrías, hipertricosis ni trastornos de lapigmentación.

● En modelos experimentales la aplicación tópica detacrolimus acelera la carcinogénesis, por lo que esconveniente utilizar fotoprotección en las zonas tratadas.

● El tratamiento con tacrolimus tópico está contraindicadodurante el embarazo y la lactancia, cuando existaninfecciones cutáneas, en pacientes con hipersensibilidad aantibióticos macrolactámicos o componentes de la pomada,y en personas con alteración generalizada de la barreraepidérmica.

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fosforila el componente citoplasmático del NF-AT, acciónnecesaria para que este factor pueda penetrar en el núcleo yfavorecer la transcripción de genes que codifican diversascitocinas, entre las que se encuentran las interleucinas (IL)IL-2, IL-3, IL-4 e IL-5, el factor estimulador de colonias degranulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor de necrosistumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ)1,2,7,8.

El tacrolimus se une a un receptor intracelular del grupode las inmunofilinas, denominado macrofilina 12 o FKBP-12, formando complejos tacrolimus-inmunofilina, que a suvez se unen a la calcineurina y bloquean su acción. Al noproducirse la desfosforilación del NF-AT, éste no puede sertransportado al interior del núcleo y no se produce la activa-ción del linfocito T ni la síntesis de citocinas7-9.

El mecanismo de acción del tacrolimus es similar al de laciclosporina, pero este segundo fármaco se une a una inmu-nofilina diferente, la ciclofilina. Coincide también con el delpimecrolimus o ASM-981, otro antibiótico macrolactámicocon acción inmunomoduladora, derivado de la ascomicina.Al igual que el tacrolimus, el pimecrolimus se une a laFKBP-129.

Tacrolimus tópico: perfilfarmacológico

El primer inhibidor de la calcineurina utilizado en la clínicafue la ciclosporina, que constituye una valiosa alternativa te-rapéutica en diversas dermatosis graves, como la psoriasis,la dermatitis atópica o el pioderma gangrenoso2,7.

Sin embargo, la ciclosporina no resulta eficaz por vía tó-pica7 y el tacrolimus fue el primer fármaco inhibidor de lacalcineurina autorizado para su uso, por vía tópica, para eltratamiento de lesiones cutáneas. En la actualidad, tambiénel pimecrolimus ha sido comercializado para su uso tópico.

La penetración cutánea del tacrolimus es muy variable ydepende de la concentración del fármaco, el excipiente em-pleado en la formulación, la integridad de la barrera cutáneay la existencia de inflamación1,2.

Hasta el momento sólo se ha logrado eficacia clínica me-diante formulaciones galénicas de alto contenido graso, enforma de ungüento o pomada y concentraciones del 0,03 al0,3%10-13. Otras posibles preparaciones, como las formula-ciones liposomales, son actualmente objeto de estudio14.

La absorción del tacrolimus es mucho mayor en la piel le-sionada o inflamada, mientras que es muy escasa o práctica-mente nula cuando la función barrera de la piel está ínte-gra15. Esto facilita su acción en las lesiones cutáneas y dis-minuye el riesgo de efectos adversos a medida que seproduce la mejoría1,2,15.

El tacrolimus actúa sobre los linfocitos T presentes en lapiel al inhibir la síntesis de citocinas. Además inhibe la libe-ración de estas sustancias por los eosinófilos, los mastocitos

y los basófilos, la expresión de receptores de IL-8 por losqueratinocitos y la de receptores de superficie en célulasdendríticas, incluidas las células de Langerhans, y la activa-ción de protooncogenes, como c-myc y c-rel1,2,16-18.

La absorción sistémica del tacrolimus es limitada, inclusoen pacientes con lesiones extensas, pero debe tenerse encuenta. En los ensayos clínicos en pacientes con dermatitisatópica, menos del 2% alcanzó concentraciones plasmáticasmáximas de 5 ng/ml, que disminuían con rapidez al mejorarlas lesiones. Para valorar la importancia de estas cifras deberecordarse que los pacientes trasplantados mantienen indefi-nidamente valor valle de 5-20 ng/ml1,2,10. El fármaco absor-bido es metabolizado en el hígado por la isoenzimaCYP3A4 del citocromo P450 y los metabolitos son elimina-dos por vía biliar19.

La aplicación tópica de tacrolimus no se ha relacionadocon efectos secundarios sistémicos ni con alteraciones de la-boratorio, en estudios de seguimiento de hasta 3 años11-13,20.

El principal efecto adverso cutáneo debido a la adminis-tración tópica de tacrolimus es una sensación de irritación,prurito o quemazón, a veces acompañada de eritema, que seinicia pocos segundos o minutos después de la aplicacióndel preparado y que puede durar de 30 a 90 min. Su intensi-dad es máxima en las primeras aplicaciones y suele ir ate-nuándose de forma progresiva hasta desaparecer al cabo de10 a 15 días. Ocurre en alrededor de la mitad de los pacien-tes tratados y, aunque puede ser muy molesto, no suele mo-tivar la suspensión del tratamiento si al paciente se le expli-ca su significado10-13,20. Otro efecto local frecuente y no re-lacionado temporalmente con la aplicación del fármaco sonlos fenómenos de sofoco o vasodilatación, que pueden serdesencadenados por el alcohol20.

La aplicación tópica de tacrolimus no causa atrofia, telan-giectasias, estrías, hipertricosis ni alteraciones de la pigmen-tación1,2,21.

A pesar de su acción inmunosupresora, no se ha observa-do un incremento de las infecciones cutáneas en pacientescon dermatitis atópica tratados con tacrolimus tópico, encomparación con tratamientos alternativos22.

En modelos experimentales el tacrolimus tiene una acciónaceleradora de la carcinogénesis, que también se ha demos-trado como consecuencia de su aplicación tópica. Se atribu-ye a la capacidad inmunosupresora del fármaco23.

IndicacionesDebido a su mecanismo de acción, el tacrolimus ha sido in-vestigado fundamentalmente para su posible uso por vía tó-pica en la dermatitis atópica y la psoriasis.

Dermatitis atópicaEn la actualidad el tratamiento de la dermatitis atópica mo-derada o grave, resistente a la terapia convencional, en adul-

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tos y niños mayores de 2 años, es la única indicación apro-bada del tacrolimus tópico. La eficacia y seguridad en niñosmenores de 2 años es aún objeto de estudio24.

La investigación clínica se ha efectuado en preparacionescomo ungüento o pomada a concentraciones del 0,03 al0,3%, en comparación a emolientes y corticoides tópicos,fundamentalmente de potencia baja o media, en más de16.000 pacientes y seguimientos a corto, medio y largo pla-zo (hasta 3 años)10-13,25.

Estos estudios han demostrado la eficacia del tacrolimustópico en el control de la dermatitis atópica. La mejoría delprurito y de las lesiones cutáneas se inicia en los 3 días des-de el comienzo de la aplicación del fármaco, para incremen-tarse y mantenerse en el tiempo. A concentraciones del0,03% y 0,1% la eficacia de la pomada de tacrolimus fuesignificativamente superior a la del acetato de hidrocortisonaal 1% (un corticoide de baja potencia)13, y al 0,1%, similar ala del butirato de hidrocortisona (un corticoide potencia me-dia), en tanto que al 0,03% la eficacia fue inferior a la de es-te corticoide12.

PsoriasisLos resultados del tacrolimus tópico en la psoriasis vul-gar fueron poco alentadores, lo que se ha atribuido a ladificultad de esta molécula para atravesar las hiperquera-tosis característica de esta enfermedad1,2,26. Se ha comu-nicado, en cambio, buena respuesta en localizacionesdonde el componente hiperqueratósico es menor, como lapsoriasis de pliegues o las lesiones faciales de esta enfer-medad27.

Otros procesosLa acción inhibidora del tacrolimus sobre la activación delos linfocitos T y la liberación de citocinas y las ventajas deltratamiento tópico han promovido su ensayo en múltiplesprocesos dermatológicos o con repercusión cutánea de difí-cil tratamiento.

Entre las principales dermopatías en las que se han referi-do respuestas satisfactorias al tacrolimus tópico se encuen-tran el pioderma gangrenoso, el vitíligo, el liquen plano, elliquen escleroso y atrófico, la dermatitis alérgica por contac-to, la alopecia areata, la rosácea inducida por esteroides y ellupus eritematoso1,2,28. Ninguna de estas enfermedadesconstituye en la actualidad una indicación autorizada del ta-crolimus tópico y la información disponible es escasa, por loque únicamente deben considerarse vías de investigación yen modo alguno procede una utilización indiscriminada delfármaco.

Modo de empleoLa pomada al 0,1% ha sido autorizada en la CEE para perso-nas mayores de 16 años, y la pomada al 0,03%, para niñosmayores de 2 años y adultos.

Frecuencia de aplicaciónEn los adultos se recomienda iniciar el tratamiento con lapomada al 0,1%, aplicando una capa fina en las zonas depiel afecta 2 veces al día y manteniendo esta pauta hasta laremisión de las lesiones. Como mantenimiento se aconsejaaplicar pomada al 0,03%, también 2 veces al día.

En los niños entre 2 y 16 años se recomienda comenzaraplicando la pomada al 0,03% 2 veces al día. Tras la remi-sión de las lesiones se aplica la misma pomada una vez aldía, preferentemente por la noche, como mantenimiento.

Zonas de aplicaciónLa pomada de tacrolimus puede aplicarse en cualquier puntode la piel, incluidos la cara, los párpados, el cuello, los plie-gues, las mamas y los genitales, pero no en las mucosas29,30.

Medidas higiénicas y emolientesLa pomada de tacrolimus no se debe aplicar en los 30 minprevios y en los 60 min después de tomar un baño, ducha,sauna o realizar ejercicios intensos que provoquen sudación.

Durante el tratamiento con tacrolimus tópico se pueden em-plear todo tipo de emolientes, pero no es conveniente su apli-cación en las 2 h anteriores o posteriores a la del tacrolimus.

OclusiónLa pomada de tacrolimus no debe utilizarse en cura oclusi-va, y debe evitarse colocar apósitos o vendajes en las zonasen que se aplique.

FotoprotecciónDebido al posible riesgo de fotocarcinogénesis23, se debeevitar en lo posible la exposición a la luz solar y a fuentes deradiación UVA y UVB en las zonas tratadas con tacrolimus.Estas medidas incluyen el uso regular de fotoprotectores, ro-pa adecuada y sombreros o gorros, cuando la exposición so-lar sea inevitable.

VacunacionesMientras no se disponga de una mayor información, seaconseja que exista un intervalo libre de 14 días entre el tra-tamiento con tacrolimus tópico y la administración de vacu-nas, plazo que se extenderá hasta 28 días cuando se trate devacunas con microorganismos vivos atenuados.

AlcoholDurante el tratamiento con tacrolimus tópico se debe evitarel consumo de alcohol, debido al riesgo de inducir sofocos ocrisis de vasodilatación1,2,20.

ContraindicacionesEl tacrolimus tópico está contraindicado en el embarazo y lalactancia, así como en pacientes con hipersensibilidad a anti-

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bióticos macrólidos o a cualquiera de los componentes de lapomada.

La existencia de infecciones cutáneas de cualquier tipocontraindica la aplicación de tacrolimus tópico, por lo que eltratamiento con este fármaco no deberá iniciarse o se inte-rrumpirá hasta que la infección se haya resuelto.

Otra contraindicación es la existencia de alteraciones ge-neralizadas de la función de barrera epidérmica, como la eri-trodermia de cualquier etiología y el síndrome de Netherton,por el riego de absorción excesiva del fármaco31,32. Si seconsidera imprescindible el tratamiento en una de estas si-tuaciones, deben monitorizarse las concentraciones plasmá-ticas de tacrolimus1,2,31.

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