Utilização indiscriminada de antimicrobianos
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465 Braz J vet Res anim Sci, São Paulo, v. 42, n. 6, p. 465-470, 2005 Utilização indiscriminada de antimicrobianos e sua contribuição a multirresitência bacteriana Rinaldo Aparecido MOTA 1 ; Karla Patrícia Chaves da SILVA 2 ; Manuela Figueiroa Lyra de FREITAS 1 ; Wagnner José Nascimento PORTO 1 ; Leonildo Bento Galiza da SILVA 1 1- Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal Rural de Pernambuco, Recife - PE 2- Departamento de Medicina Veterinária do Centro Universitário de Ciências Biológicas e da Saúde da FEJAL, Maiceió - AL Correspondência para: KARLA PATRÍCIA CHAVES DA SILVA Rua Cap. Clemente da Rocha, nº 49, Areias, Recife - PE e-mail: [email protected] Resumo Os antimicrobianos são amplamente utilizados na clínica veterinária e o uso indiscriminado destas drogas contribui com o aumento progressivo da resistência bacteriana. A resistência aos antibióticos é um sério problema do ponto de vista clínico e de saúde pública, devido ao tratamento dos animais tornar seus produtos e derivados fonte para resistência bacteriana na espécie humana. A origem da resistência pode ser genética ou não e independente de qual seja a forma de maior importância neste processo, o fato é que o número de novas bactérias resistentes e patogênicas para os animais e humanos cresce mais rápido do que a capacidade dos laboratórios e indústrias produzirem novas drogas. Palavras-chave: Resistência. Antimicrobianos. Bactérias. Recebido para publicação: 05/01/2004 Aceitado para publicação: 01/06/2005 O descobrimento dos antibióticos foi um grande avanço para a aplicação terapêutica tanto na medicina humana quanto na veterinária. Eles são importantes na redução da morbidade e mortalidade de doenças infecciosas 1 . A antibioticoterapia é usualmente utilizada como primeira opção no tratamento de diversas enfermidades na medicina veterinária e humana. Atualmente, uma variedade de drogas com princípios ativos diferentes são encontrados no mercado, tornando-se muito importante a avaliação da eficácia desses medicamentos frente aos microrganismos causadores destas enfermidade 2,3 . O aparecimento de resistência a antibióticos e outras drogas antimicrobianas foi, é e provavelmente continuará a ser um dos grandes problemas da medicina, pois é causada pela mutação espontânea e recombinação de genes, que criam variabilidade genética sobre a qual atua a seleção natural dando vantagens aos mais aptos. As drogas atuam como agentes seletivos 4 . O termo resistente se refere a aqueles microrganismos que não se inibem pelas concentrações habitualmente alcançadas no sangue ou tecidos do correspondente antimicrobiano, ou aqueles que apresentam mecanismos de resistência específicos para o agente estudado ao qual não havia uma adequada resposta clínica quando usado como tratamento 5 . A resistência bacteriana pode ser transferida por mecanismos diversos, podendo estabelecer-se entre microrganismos de uma mesma população ou de diferentes populações, como da microbiota animal para humana e vice-versa 6 . A resistência aparece porque o genoma bacteriano é extremamente dinâmico, embora pequeno e econômico. Em geral, as atividades essenciais de uma bactéria são codificadas por um só cromossomo, e as não-essenciais, como a defesa contra drogas e a transferência gênica, que levam à recombinação, são codificadas por elementos móveis (plasmídios, transposons e integrons), que não fazem parte do Artigo de Revisão
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Braz J vet Res anim Sci, São Paulo, v. 42, n. 6, p. 465-470, 2005
Utilização indiscriminada de antimicrobianos e suacontribuição a multirresitência bacteriana
Rinaldo Aparecido MOTA1;Karla Patrícia Chaves daSILVA2;Manuela Figueiroa Lyra deFREITAS1;Wagnner José NascimentoPORTO1;Leonildo Bento Galiza daSILVA1
1- Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal Rural dePernambuco, Recife - PE2- Departamento de Medicina Veterinária do Centro Universitário deCiências Biológicas e da Saúde da FEJAL, Maiceió - AL
Correspondência para:KARLA PATRÍCIA CHAVES DA SILVARua Cap. Clemente da Rocha, nº 49, Areias,Recife - PEe-mail: [email protected]
Resumo
Os antimicrobianos são amplamente utilizados na clínica veterinária eo uso indiscriminado destas drogas contribui com o aumentoprogressivo da resistência bacteriana. A resistência aos antibióticos éum sério problema do ponto de vista clínico e de saúde pública,devido ao tratamento dos animais tornar seus produtos e derivadosfonte para resistência bacteriana na espécie humana. A origem daresistência pode ser genética ou não e independente de qual seja aforma de maior importância neste processo, o fato é que o número denovas bactérias resistentes e patogênicas para os animais e humanoscresce mais rápido do que a capacidade dos laboratórios e indústriasproduzirem novas drogas.
Palavras-chave:Resistência.Antimicrobianos.Bactérias.
Recebido para publicação: 05/01/2004Aceitado para publicação: 01/06/2005
O descobrimento dos antibióticos foium grande avanço para a aplicaçãoterapêutica tanto na medicina humana quantona veterinária. Eles são importantes naredução da morbidade e mortalidade dedoenças infecciosas1.
A antibioticoterapia é usualmenteutilizada como primeira opção notratamento de diversas enfermidades namedicina veterinária e humana. Atualmente,uma variedade de drogas com princípiosativos diferentes são encontrados nomercado, tornando-se muito importante aavaliação da eficácia desses medicamentosfrente aos microrganismos causadores destasenfermidade2,3.
O aparecimento de resistência aantibióticos e outras drogas antimicrobianasfoi, é e provavelmente continuará a ser umdos grandes problemas da medicina, pois écausada pela mutação espontânea erecombinação de genes, que criamvariabilidade genética sobre a qual atua aseleção natural dando vantagens aos maisaptos. As drogas atuam como agentes
seletivos4.O termo resistente se refere a aqueles
microrganismos que não se inibem pelasconcentrações habitualmente alcançadas nosangue ou tecidos do correspondenteantimicrobiano, ou aqueles que apresentammecanismos de resistência específicos parao agente estudado ao qual não havia umaadequada resposta clínica quando usadocomo tratamento5.
A resistência bacteriana pode sertransferida por mecanismos diversos,podendo estabelecer-se entre microrganismosde uma mesma população ou de diferentespopulações, como da microbiota animal parahumana e vice-versa6.
A resistência aparece porque o genomabacteriano é extremamente dinâmico, emborapequeno e econômico. Em geral, as atividadesessenciais de uma bactéria são codificadas porum só cromossomo, e as não-essenciais, comoa defesa contra drogas e a transferência gênica,que levam à recombinação, são codificadas porelementos móveis (plasmídios, transposons eintegrons), que não fazem parte do
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cromossomo4.A origem da resistência antimicrobiana
pode ser genética ou não (cromossômica eextra cromossômica). Na de origem nãogenética, ou seja, fenotípica, a bactériaadquire resistência a determinada droga,momentaneamente e, não conseguetransmití-la para sua progênie. Estemecanismo de origem não genética,geralmente está relacionado a processos demultiplicação bacteriana necessários para amaioria das ações antibacteriana das drogas7.
Tudo que evita ou danifica o encontroda droga antimicrobiana com seu “alvo”(receptores de penicilina, unidade 30S e 50Sdos ribossomos, enzimas responsáveis pelasíntese da parede celular, síntese de DNA ede mRNA, entre outros) gera maior oumenor resistência. Os alvos geralmente sãoproteínas, quase sempre enzimas, importantespara o metabolismo da célula bacteriana.Assim, quanto mais específico e estratégicopara a célula for o alvo, mais eficaz será adroga. A resistência cromossômica surge pormutação espontânea, que pode ser a simplestroca de um nucleotídeo, desde que não tornea bactéria inviável. A bactéria pode adquirir,após a mutação, resistência cromossômicapela alteração ou superprodução do alvo, mastambém, por mudanças na sítese de proteínasligadas à permeabilidade do seu envoltório,alterando a entrada e o acúmulo da drogadentro da célula, dificultando o encontrodroga-alvo4.
O principal mecanismo de umabactéria sensível, numa população, tornar-seresistente é através da mutação cromossômica.Outro tipo de resistência pode ser transferidade uma bactéria resistente para uma sensívelpor contato. Esta resistência é referida comtransferível, transmissível, ou infectível. Aresistência transferível por organismos damesma espécie e entre espécies diferentes8.Esta transmissão é realizada através deelementos genéticos extracromossomaisdenominados plasmídios7.
Um tipo de plasmídio, denominadoplasmídio R (R = resistência) contém umconjunto de genes que determinam a
resistência contra antibióticos (fator R) e genesFTR (fator de transferência de resistência)que controlam a replicação autônoma doplasmídeo e são responsáveis pelatransferência de resistência a outras bactérias9.
A resistência bacteriana a antibióticosé um sério problema do ponto de vistaclínico e de saúde pública. Há evidências queo tratamento indiscrimado de animais comantibióticos tornem seus produtos ederivados, fonte para resistência aosantibióticos na espécie humana. Destaforma, é de extrema importância oisolamento e identificação desses agentes emlaboratório, como prova definitiva nodiagnóstico das enfermidades e, a análise invitro da sensibilidade antimicrobiana se faznecessário nas amostras isoladas. Destaforma, contribui-se para um melhorcontrole, com a utilização de terapêuticaadequada, além de promover umdecréscimo na resistência aos antibióticos10.
Hoje, o desenvolvimento de resistência,por certas bactérias patogênicas é mais rápidoque a capacidade da indústria para produzirnovas drogas4.
O uso de drogas antimicrobianas tantoem animais quanto no homem, determinaaumento da resistência antimicrobina nosmicrorganismos de sua microbiota normale bactérias patogênicas. Somente 50% dosantibióticos produzidos é utilizado na terapiahumana, a outra metade é empregada naprofilaxia, tratamento ou como promotoresde crescimento animal e no extermínio depragas na agricultura11.
Bosco et al.12 estudaram a prevalênciado Streptococcus suis tipo II em suínos daregião de Botucatu, analisando 331 animais, dosquais 34 (10,27%) foram positivos para o agente.Além do isolamento os mesmos autoresverificaram a sensibilidade antimicrobina doStrpetococcus suis tipo II e verificaram osseguintes percentuais de resistência:cloranfenicol (3,57%), cefalotina (3,57%),oxacilina (7,14%), ampicilina (7,14%), penicilina(3,57%), gentamicina (35,72%), tetraciclina(85,72%) e sulfazotrim (85,72%). O altopercentual de resistência aos dois últimos
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antibióticos demonstra como a grandeutilização de determinados agentesantimicrobianos, principalmente, de amploespectro de ação contribui para oaparecimento de resistência.
Moreno et al.13, trabalharam comresíduos de antibióticos e bactérias resitentesà drogas isoladas de carne bovina e de frango,verificaram que a penicilina não foi detectadaem nenhuma das amostras de frango. Atetraciclina estava presente em 23% comníveis de 480-1840ng/g. Streptomicina,cloranfenicol e gentamicina estavampresentes em baixos níveis de concentraçãomas, numa grande quantidade das amostras(93%, 67% e 97%, respectivamente). Emgalinhas, 63% das amostras estavamcontaminadas com resíduos de antibióticos.Streptomicina, cloranfenicol e gentamicinaforam os mais comuns.
A alimentação animal é incrementadacom suplementos e antibióticos para reduziros riscos de epidemias em criações animais.Esta prática pode selecionar microrganismosresistentes a antibióticos e a pressão seletivaexercida pelo uso intensivo deantimicrobianos está dando forças aodesenvolvimento de resistência aosmesmos14.
Se amostras droga-resistentes sãotransferidas para humanos, através doconsumo de produtos de origem animal,eles podem colonizar esses novoshospedeiros e passar a sua reistênciaantimicrobiana para outra bactéria jápresente15 e a presença de bactériasantibiótico-resistentes em alimentos é umsério problema para a saúde pública14.
Agentes antimicrobianos sãoadministrados com níveis terapêuticos esubterapêuticos em animais produtores dealimentos, não apenas para controlar eprevenir doenças, mas para acelerar o ganhode peso e aumentar a eficiência alimentar16.Esta prática exerce uma pressão seletiva paragenes resistentes a antimicrobianos, os quaislevam à emergência de bactérias resistentesassociadas com animais de produção ealimentos17,18,19.
Na avicultura, a administração decertos antibióticos e quimioterápicos empequenas concentrações e de forma contínuaà ração, proporciona aumento significativodo ganho de peso e melhor conversãoalimentar20,21. Segundo Young22, a adoçãodesse manejo é relatada como subterapêutico,pois a quantidade utilizada destas drogas éinferior àquela usada no tratamento dedoenças específicas, favorecendo oaparecimento de resistência antimicrobianaem cepas de bactérias patogênicas,diminuindo assim a capacidade destasdrogas na cura de infecções em pessoas eanimais14.
Pessanha e Gontijo Filho23, observaramaltas taxas de resistência ao ácido nalidíxico,aos beta-lactâmicos (ampicilina e cefalotina) eao cloranfenicol, em isolados de Escherichia colie enterobacteriáceas lactose negativa obtidosde diversos estádios de criação de frangos decorte, demonstrando que os frangos de cortepodem funcionar como reservatórios degenes de resistência a antibióticos importantesem medicina veterinária e humana e que ouso do promotor de crescimento na raçãopode contribuir para a prevalência dosisolados multirresistentes observados.
A Escherichia coli é um dos agentes queapresenta maior índice de desenvolvimentode resistência aos antimicrobianos dentro dasuinocultura industrial, caracterizando quadroclínico grave, o que quase sempre leva aoóbito animal24.
Bahnson e Cray25, trabalharam com2174 amostras de fezes de suínos,identificando 352 amostras de Salmonella sp.Estas bactérias foram submetidas ao testede sensibilidade antimicrobiana e observou-se resistência a vários antibióticos comoamicacina, ciprofloxacina, ceftriaxone,trimetoprim/sulfametoxazole e, os commaiores índices de resistência observadosforam para novobiocina (100%), tetraciclina(47,7%), sulfametoxazole (29,0%), neomicina(11,1%), ampicilina e ticarcilina, ambos(10,5%).
Um alto nível de resistência tambémfoi observado por Silva et al.26, que
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trabalharam com isolados (E. coli,Streptococcus beta hemolítico e outrosStreptococcus) provinientes de secreçõesvulvares de suínos. Estes autores relataramque princípios ativos como ampicilina,estreptomicina, tetraciclina e algumascefalosporinas, por terem uso maisdisseminado, apresentam os maiores índicesde resistência e que o grau de resistência variaentre uma propriedade e outra decorrentede diferenças na rotina de utilização destesprodutos.
Estudos recentes têm sugerido umarelação entre o uso de agentes antimicrobianosem animais de produção e a emergência depatógenos humanos com susceptibilidadedecrescente ou completamente resistente aosantibióticos27,28.
O alto nível de resistência múltiplaapresenta um risco potencial para a saúdepública e pode dificultar o tratamento dedoenças animais e humanos, agravandoquadros clínicos curáveis29.
A presença de resíduos antimicrobianosno leite destinado ao consumo humanorepresenta uma crescente preocupação, tendoem vista a má utilização de determinadosantibióticos associada às normas higiênicas demanejo e ordenha mal conduzidas,proporcionando a manutenção e disseminaçãode cepas resistentes entre os animais30, gerandoassim, também, um problema à sanidadeanimal. Os antibióticos pertencem ao grupodas substâncias residuais de maior influênciana qualidade do leite. Eles são oscontaminantes mais estudados em todo omundo e os responsáveis pelas maioresregulamentações internacionais. Os danosque os antibióticos produzem na saúdehumana são divididos em três aspectos:efeitos tóxicos diretos, indução de alergias edesenvolvimento de resistência. A maiorincidência na resistência a antibióticos de
microrganismos isolados de animais deprodução reflete o uso indiscriminado e assimOliveira et al.31 demonstraram grande percentualde resistência para amostras de Staphylococcus sppisoladas de leite de vacas com mastite clínica esubclínica procedentes da Região Agreste doEstado de Pernambuco, concluindo que os isoladosapresentaram-se resistentes à penicilina e tetraciclinae apontaram o uso incorreto e indiscriminado deprodutos utilizando essas bases farmacológicascomo os responsáveis por esta situação.
A situação do uso indiscriminado deantibióticos no tratamento e prevenção de doençasé um problema de saúde animal e pública umavez que elevadas taxas de resistência aosantimicrobianos são registradas em estudosrealizados nas diferentes espécies animais e nohomem.
A carência de recursos de diagnósticolaboratorial ou a não utilização destes quandodisponíveis agravam ainda mais essa situação poismuitas vezes os profissionais da área cometemequívocos de conduta e prescrevem antibióticossem sua devida necessidade. Esse fato associado asubdosagens ou suspensão do tratamento quandoda melhora clínica do animal, sem observar otempo correto e indicado da antibioticoterapia,contribuem para o aparecimento da resistênciabacteriana.
A cautela para evitar a resistência faz comque profissionais de saúde utilizem drogas de amploespectro, resultando em muitos casos, em gastosmais elevados com o tratamento e o aumento daocorrência de casos de resistência a antimicrobianosdevido a velocidade com que os microrganismosdesenvolvem resistência.
Para amenizar essa situação é necessáriorealizar campanhas educativas para caracterizar eorientar os profissionais de saúde para a devidautilização desses antimicrobianos e alertar apopulação quanto aos riscos da ingestão desubdosagens de antibióticos em produtos deorigem animal.
The abuse of antimicrobials drugs and the appearance of resistance
Abstract
Antibiotics are used widely in veterinary medicine and theindiscriminate use of these drugs contributes with the gradual increase
Key-words:Resistance.Antimicrobials.Bacteria.
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of the bacterial resistance. The resistance to antibiotics is a seriousproblem of public health because of man use products andderivatives source from treated animals. The origin of the resistancecan be genetic or not. Today the number of bacteria have becomeresistant to pharmaceutical antibiotics in veterinary medicine andhuman medicine beings grows more faster than the new drugswhich are developing in the pharmaceutical industry.
1 ASCHBACHER, P. W.; Distribution and fate ofgrowth-promoting drugs. In: HATHCOCK, J. N.;COON, J. (Ed.). Nutrition and drugs interrelations.New York: Academic Press, 1978.
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3 MACKIE, D. P. et al. Antibiotic sensitivity of bovinestaphylococcal and coliform mastitis isolated over fouryears. Vet. Rec., v. 123, p. 515-517, 1988.
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