Controle da hepatite C no pós-transplante hepático

Rosângela TeixeiraRosângela Teixeira

II Workshop Internacional de II Workshop Internacional de AtualizaAtualizaçção em Hepatologiaão em Hepatologia

Curitiba Curitiba -- 20072007

História natural da hepatite C recorrente após o TX

99% 99% HCVRNA +HCVRNA +

2525--45% 45% HepHep. aguda. aguda

5050--98% 98% HepHep. crônica. crônica

88--44% 44% Cirrose em Cirrose em 55--10 anos10 anos

63% 63% DescompensaDescompensaççãoão

em 3 anosem 3 anos

22--6% 6% ColestColestááticatica

PreditoresPreditores de de descompensadescompensaççãoão::

AlbuminaAlbuminaChildChild scorescore

Tempo de TXTempo de TX

Fatores virais:Fatores virais:GenGenóótipo, CV tipo, CV prpréé--TXTX, , quasispquasispééciescies

Fatores doador:Fatores doador:Idade, sexo, Idade, sexo, esteatoseesteatose, ferro, ferroFator cirFator cirúúrgico:rgico:Tempo de isquemia quenteTempo de isquemia quente

Fatores do hospedeiro:Fatores do hospedeiro:HLA, raHLA, raçça, sexo, idade, a, sexo, idade, imunidade, genimunidade, genééticosticos

Fatores externos:Fatores externos:Imunossupressão, Imunossupressão, áálcool, colcool, co--infecinfecçções, ões, CMV, tratamento CMV, tratamento antiviralantiviral

Tendência evolutiva da fibrose hepática após o transplante nos últimos anos

Berenguer M et al J Hepatol 2000;32:673-6840 1 2 3 4 5 6 7

4

3

2

119961994-51992-31990-11988-9

Está

gio

de fi

bros

e

Anos após o transplante

Berenguer M et al J Hepatol 2000;32:673-684

Aumento do risco de perda do enxertocom base na idade do doador

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

21-30 31-40 41-50 51-60 >60

Haz

ard

Rat

io

***

****

Idade do doador (*p=0.27, ** p< 0.001)Wiesner et al. Liver Transpl 2005;11: 750-759

Potenciais ocasiões para tratar a hepatite C no contexto do TX

Pós-TXPré-TXTX

Pré-recorrência

Pós-TX

Pós-recorrência

Preemptivo

HCV

Profilático

Per-TX

Cirróticosdescompensados

OBJETIVOS PRINCIPAIS:OBJETIVOS PRINCIPAIS:

1. Alcançar RVS

2. Impedir a progressão da doença

3. Reduzir a viremia pré-TX para prevenir ou minimizar a recorrência pós-TX

QUESTÕES IMPORTANTES:QUESTÕES IMPORTANTES:

1. Qual a eficácia e a segurança do tratamento?2. Quais os benefícios após o TX?

Pré-TX TX

Tratamento antiviral em portadores de cirrose descompensada HCV+

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

EOT RVS

Everson 2005Forns 2003Thomas 2003Crippin 2002

Genótipo é importante fator para RVS em cirróticos descompensados

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

Gen. 1 Gen. não 1

EOTSVR

Everson et al.Hepatology 2005; 42: 255-262

Benefício do tratamento pré-TX:Prevenção da recorrência pós-TX

HCV HCV ––prpréé TXTX

TXTX HCV HCV ––ppóósTXsTX

Crippin, 2002 5/15 2 0

6 (67%)

4 (33%)

12 (80%)

22 (54%)22 (54%)

Forns, 2003 9/30 30

Thomas, 2003 12/20 20

Everson, 2005 15/124 47

TOTALTOTAL 41/18941/189 9999

012345678

0 7 14 21 42 70 98 126 154

days post-transplant

seru

m H

CV

RN

A (l

og

copi

es/m

l)

High doseLow doseControl

Davis et al. Liver Transpl 2005;11:941-949

Tratamento profiláticoHCIG: queda nos níveis de HCR RNA

Tratamento preemptivo

O objetivo é negativar ou reduzir a CV e minimizar a recorrência.

Vantagens: – carga viral está baixa– não há fibrose

Desvantagens: – dose de imunossupressores está alta– tolerância é limitada – não permite selecionar quem tratar

IFN/PEGINF + RBV são superiores ao IFN

Receptores de doadores vivos são os melhores candidatos ao tratamento Shergill, 2005; Sugawara 2004

Tolerabilidade e segurança são os maiores desafios em razão das citopenias precoces.

Pós-TXTX

Pré- recorrência HCV

Tratamento preemptivo

Autor Tipo de estudo

Esquema n Descont%

Rejeição%

RVS%

Sheiner1998

RC IFN – 12m x sem tto

30 x 41

12 x 12

36

26 x 28

22 x 22

30 57 x 56 0

Singh1998

RC IFN – 6 mx sem tto

0 50 x 42 0

Mazzaferro2001

Não cont.Não rand.

IFN + RBV12 m

0 0 33

Chalasani2005

RC PEGINF 2a x sem tto

31 12 x 21 8 x 0

Sergill 2005 Não cont.Não rand.

IFN/PEG xIFN/PEG +

RBV

47 x 50 NA 2.5 x 18

Fatores Fatores preditivospreditivos de RVS:de RVS:

••Ausência de bolos de Ausência de bolos de corticostercorticosteróóidesides (p=0.01)(p=0.01)

••Queda de 2 ou mais Queda de 2 ou mais logslogs na CV na CV na semana 12 (p=0.0002)na semana 12 (p=0.0002)

••Ausência de infecAusência de infecçção por CMV ão por CMV (p=0001) (p=0001)

Castells et al. Journal of Hepatology 43: 53-59, 2005

RVS: 8/24 = 33%RVS: 8/24 = 33%

Tratamento da hepatite C recorrente aguda

Tratamento da hepatite C recorrente com interferon alfa mais ribavirina*

* Inclusão ≥ 20 pacientes, tratamento por 12 meses

5

15

25

35

45

55

65

75

Bellatt

i 199

9Zam

boni 2

000

Ahmad

2001

De Vera

Lavez

zo 20

02Sha

kil 20

02

Bizollo

n 2003

Samuel

2003

Giostra 2

004

Bereng

uer 20

04

Abdelm

alek 2

004

Mukherj

ee 20

05Bur

ra 20

06

RVS

% d

e R

VS

13 estudos13 estudos

Teixeira & Schiano, Liver International, 2007

Tratamento da hepatite C recorrente com interferon peguilado mais ribavirina*

* Inclusão ≥ 20 pacientes, tratamento por 12 meses

5

15

25

35

45

55

65

75

Neff 20

04Dum

ortie

r 200

4Oto

n 200

5Mukh

erjee

2005

Neuman

n 2006

Bereng

uer 20

06Fern

andez

2006

Chadala

vada 2

006

Chadala

vada 2

006*

RVS

% d

e R

VS

9 estudos9 estudos

Teixeira & Schiano, Liver International, 2007

Tratamento da hepatite C recorrente

* Inclusão ≥ 20 pacientes, tratamento por 12 meses

5

15

25

35

45

55

65

75

INF + RBVPEGINF + RBV

% d

e R

VS

Teixeira & Schiano, Liver International, 2007

Tratamento da recorrência HCV: influência do tratamento prévio pré-TX

EASL Paris 2005

0102030405060708090

100

1-4 2-3 Todos 1-4 2-3 Todos

NaiveTratados

Resposta virológicaprecoce

Resposta virológicasustentada

%

(n=45)(n=41)

Berenguer et al. Liver Transplantation 2006; 12: 762-767

Tacrolimus x Ciclosporina

CyAn=44

Tac n=46

p

Hepatite aguda 14 (32%) 16 (35%) ns

Tempo para hepatite aguda (dias)

92 (39-343) 59 (35-185) 0.02

Hepatite colestática 4 (9%) 5 (11%) ns

F4 no 1º ano 4 (9%) 5 (11%) ns

Morte 6 (13.5%) 6 (13.5%) ns

Estudo prospectivo, randomizado, aberto, 4 anos de seguimento pós-TX

Berenguer et al. Liver Transplantation 2006; 12: 762-767

Influência do imunossupressor nasobrevida pós-TX: Tac x Cya

Berenguer et al. Liver Transplantation 2006; 12: 762-767

Estratégias terapêuticas antivirais no paciente transplantado por HCV

Cirrose Cirrose descompdescomp.. TXTX Hepatite Hepatite

agudaagudaHepatite Hepatite crônicacrônica

Limitadas: Limitadas: eligibilidadeeligibilidade, , tolerância, tolerância,

eficeficááciacia

CirroseCirrose

Limitada Limitada informainformaçção, ão,

risco de risco de rejeirejeiççãoão

Baixa eficBaixa eficáácia e cia e tolerabilidade, tolerabilidade,

necessidade de necessidade de otimizar o tratamentootimizar o tratamento

Pré-TX Per-TX

HCIG: HCIG: resultados resultados pendentespendentes

Pós-TX

PrPréé--recorrênciarecorrência

PreemptivoPreemptivo: : vantagens vantagens pendentespendentes

Imunossupressão:Imunossupressão:

““LessLess is moreis more”” –– AK AK BurroughsBurroughs

Os desafios continuam...

Otimizar o tratamento antiviral: aderência, eficácia e segurança

Esquema ideal de imunossupressão

Tratamento profilático x preemptivo x recorrência

HCIG como “ponte” para o tratamento da hepatite C

Uso de inibidores de proteases e tratamento anti-fibrótico