Abordagem Terapêutica da Anovulação Crônica

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Condutas em Infertilidade

Clínica Pró-CriarReprodução Assistida

Belo Horizonte – MGBrasil

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Anovulação CrônicaAnovulação Crônica

30% das causas de infertilidade

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Causas de anovulação tratáveis através da Causas de anovulação tratáveis através da indução da ovulaçãoindução da ovulação

HipotalâmicasRelacionada a peso ou exercício físicoSíndrome de KallmanRadioterapia cerebralStressIdiopática

HipofisáriasHiperprolactinemiaSíndrome de SheehanHipofisectomiaRadioterapia cerebral

OvarianasSOP (70%)

OutrasHipotireoidismoHiperplasia adrenal congênita

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Causas HipotalâmicasCausas Hipotalâmicas

GnRH pulsátil

Gonadotrofinas

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Síndrome dos Ovários PolicísticosSíndrome dos Ovários Policísticos

Tratamento - objetivosproteger o endométrio

• existe associação? (Hardiman, 2003)

melhorar os sinais de hiperandrogenismo resistência à insulinacorrigir a anovulaçãoprevinir desenvolvimento de diabetes e

doenças cardiovasculares

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Síndrome dos Ovários PolicísticosSíndrome dos Ovários Policísticos Redução do peso

SHBG androgênios, insulina e LH melhora anovulação índices de gravidez espontânea melhora resposta aos indutores índices de gravidez pós-tratamento abortamento benefícios para a saúde melhor se associada a exercícios físicos

Mulders et al., 2003

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Síndrome dos Ovários PolicísticosSíndrome dos Ovários Policísticos

contraceptivos hormonais• normalizam os ciclos menstruais• protegem endométrio• melhoram o hirsutismo• melhoram perfil lipídico• melhora resposta à indução da ovulação

progestogênios antiandrogênicos (ciproterona, espironolactona)

indução da ovulação

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Citrato de ClomifenoCitrato de Clomifeno

70% ovulação CC X placebo: OR=5,8 (Beck et al., 2005) 40-60% gravidez em 6 meses 20-25% gravidez/ciclo gestação múltipla

• 10% gemelar• 1% trigemelar

piores resultados em pacientes obesas e hiperandrogênicas

resultados obstétricos e perinatais adequados

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Citrato de ClomifenoCitrato de Clomifeno

Sucesso (ovulação X gravidez) Efeito anti-estrogênico (útero, colo uterino e

vagina) níveis de LH luteinização prematura produção de progesterona pelas células da

granulosa luteinizadas ( receptores LH) Propedêutica adequada!!!!!

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Citrato de ClomifenoCitrato de Clomifeno

Resistênciaausência de ovulação com doses de até

150mgfalha em conceber após 3-6 ciclos

ovulatóriosespessura endometrial inadequadamais freqüente em pacientes

hiperandrogênicas e obesas

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Citrato de ClomifenoCitrato de Clomifeno

Resistência - estratégias peso Sensibilizadores da insulina Corticóides Gonadotrofinas (hMG, FSHu, FSHr) Letrozol Drilling ovariano Maturação in vitro de oócitos

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MetforminaMetformina biguanida que gliconeogênese hepática, absorção

intestinal de glicose, receptores de insulina e captação periférica de glicose ( resistência periférica à insulina)

insulina e relação glicose/insulina LH androgênios (testosterona total e livre, androstenediona) SHBG peso corporal e relação cintura/quadril (?) melhora acne e hirsutismo (?) melhora anovulação melhora resposta ao citrato de clomifeno

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MetforminaMetformina

Efeitos colaterais diarréia desconforto abdominal anorexia náuseas e vômitos gosto metálico na boca

Medidas preventivas progressivo da dose creatinina (< 1,4mg/dL)

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MetforminaMetformina regulariza ciclos menstruais e taxas de ovulação

(Nestler et al., 1996, 1997 e 1998; Velázquez et al., 1997; Moghetti et al., 2000; Pasquali et al., 2000; Glueck et al., 2001; Ibanez et al., 2001; Fleming et al., 2002; Nestler et al., 2002; Lord et al., 2003)

taxas de ovulação em comparação ao uso isolado de clomifeno (Nestler et al., 1998; El-Biely et al., 2001; Heard et al., 2002; Nestler et al., 2002; Costello & Eden, 2003; Lord et al., 2003)

taxas de ovulação em pacientes resistentes ao clomifeno (Parsanezhad et al., 2001; Vandermolen et al., 2001; Kocak et al., 2002; Nestler et al., 2002; Costello & Eden, 2003; Lord et al., 2003)

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MetforminaMetformina

Maior taxa de ovulação em comparação ao plabebo – 46% X 24% (Lord et al., 2003)

Maior taxa de ovulação em comparação ao clomifeno – 76% X 42% (Lord et al., 2003)

Não aumenta risco de gestação múltipla (Nestler et al., 2002)

auxilia peso (Pasquali et al., 2000; Freemark & Bursey, 2001; Gokcel et al., 2002; Kay et al., 2002)

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MetforminaMetforminaLord et al., 2003Lord et al., 2003

Abordagem Terapêutica da Anovulação CrônicaMetforminaMetforminaLord et al., 2003Lord et al., 2003

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MetforminaMetforminaMETANÁLISESMETANÁLISES

Kashyap et al., 2004

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MetforminaMetformina

Uso na gestaçãoUso aparentemente seguro - categoria B

(Coetzee & Jackson, 1984 e 1985; Glueck et al., 2001 e 2002a; Jakubowicz et al., 2002)

PAI-1 taxas de abortamento (Glueck et al., 2001; Jakubowicz et al., 2002; Seli & Duleba, 2002)

10X risco de diabetes gestacional (Glueck et al., 2002b)

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MetforminaMetformina

Metformina + Gonadotrofinasfavorece desenvolvimento folicular

mais ordenadomenor número de folículosníveis mais baixos de estradiolmelhores resultados em ciclos de

FIV/ICSI

De Leo et al., 1999; Stadtmauer et al., 2001

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TroglitazonaTroglitazona

Melhora sensibilidade à insulina hiperinsulinemia LH e androgênios SHBG PAI-1Não altera peso

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TroglitazonaTroglitazona

taxas de ovulação e melhora hirsutismo em pacientes com SOP (Azziz et al., 2001)

taxas de ovulação e gravidez em pacientes com resistência à insulina (Hasegawa et al., 1999)

taxas de ovulação e gravidez em pacientes resistentes ao clomifeno (Mitwally et al., 1999)

TOXICIDADE HEPÁTICA

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RosiglitazonaRosiglitazona

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RosiglitazonaRosiglitazona

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RosiglitazonaRosiglitazona

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RosiglitazonaRosiglitazona

Baillargeon et al., 2004

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RosiglitazonaRosiglitazona

Desvantagens: pesoUso na gestação: categoria C

Vantagem:Ausência de efeitos gastrointestinais

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AscarboseAscarbose Inibidor da -glicosidase absorção intestinal de glicose resistência à insulina LH e androgênios SHBG peso Poucos efeitos colaterais

Lilliana et al., 2001; Sönmez et al., 2005

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AscarboseAscarbose

Sönmez et al., 2005

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CorticóidesCorticóides

pico noturno de ACTH Pacientes com DHEAS

menor resposta à metformina

(Kolodziejczyk et al., 2000)

CC X CC + dexametasona: OR=11,3 (Beck et al., 2005)

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BromocriptinaBromocriptina

LH pode melhorara resposta ao CC

CC X CC + bromocriptina: OR=1 (Beck et al., 2005)

Pacientes com galactorréia e/ou PRL

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GonadotrofinasGonadotrofinas

RiscosDesenvolvimento folicular múltiploGestação múltiplaSíndrome de Hiperestimulação Ovariana

(SHO) - maior risco na SOP Alto custo

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GonadotrofinasGonadotrofinasEficácia (FSHu X FSHr)Eficácia (FSHu X FSHr)

Van Wely et al., 2003

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Inibidores da AromataseInibidores da Aromatase

Anastrozol, Letrozol, Vorozoltratamento Ca de mama na pós-

menopausaadministração no início da fase folicular

estrogênio gonadotrofinas indução da ovulação

sensibilidade folicular ao FSH

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Inibidores da AromataseInibidores da Aromatase

Letrozol bons resultados em pacientes resistentes ao

clomifeno - ausência de efeitos antiestrogênicos

em associação ao FSH, dose total de gonadotrofinas

boa opção em low responders

resultados semelhantes ao clomifeno

Mitwally & Casper, 2001

Beck et al., 2005

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Drilling OvarianoDrilling Ovariano

Tx. Sucesso gonadotrofinas(Farquhar et al., 2001)

Risco gravidez múltipla Risco hiperestímulo Testosterona AndrostenedionaNão melhora resistência à insulina e perfil lipídico

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RiscosCirúrgicosAderências

FOP?

Drilling OvarianoDrilling Ovariano

Drilling X Metformina?Pirwany & Tulandi, 2003

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MaturaçãoMaturação In Vitro In Vitro de Oócitosde Oócitos