Introdução ao estudo da farmacocinética

Farmacocinética

Estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absorção,distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos "in natura" ou dos seus metabólitos.

Variáveis farmacocinéticas

Magnitude do efeito depende da concentração da droga no seu local de ação. Fatores que influenciam:Via de administração, forma farmacêutica, regime posológico.Taxa de absorção, biodisponibilidadeLocalização do sítio de ação, facilidade em atravessar membranas.Ligação aos componentes do plasma e dos tecidosVias e taxas de eliminação ou de metabolismo.Influência de quadros patológicos, de outras drogas, de fatores genéticos.

Biodisponibilidade

Quantidade de uma substância que, introduzida no organismo, ganha a circulação e, portanto, torna-se disponível para exercer sua atuação terapêutica. Com a via intravenosa a biodisponibilidade é de 100%, pois toda substância alcança a corrente circulatória . Mas no caso da via oral (ou outra via que não a intravenosa), a absorção nunca é total e, portanto, a substância não ficará 100% disponível, pois é certo que parte não conseguirá chegar à corrente sangüínea.

Fatores que afetam a biodisponibilidade

Via de administração.

Metabolismo de primeira passagem.

Fatores físico químicos do fármacos.

Fatores fisiológicos e patológicos do indivíduo.

Cmáx e Tmáx.

A concentração máxima (Cmax) que a substância atinge no plasma e o tempo máximo (Tmax) para aquela concentração ser atingida, são aspectos do comportamento das drogas dentro do organismo utilizados como parâmetros que definem as doses terapêuticas, as reações adversas e as intoxicações com medicamentos .

Bioequivalência

Teste realizado para comprovar se existe a mesma biodisponibilidade entre diferentes formulações.Caso ambos tenham Cmax e Tmax semelhantes, são considerados bioequivalentes.Critério para o lançamento dos genéricos.

Definições

Medicamento de referência:

Medicamento genérico:

Medicamento similar:

Medicamento de referência

Produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. O nome genérico ou do princípio ativo deverá aparecer com 50% do tamanho da marca.

Medicamento Genérico

Medicamento similar a um produto de referência, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade.

É um medicamento que terá comprovado através de testes a mesma qualidade e efeito correspondente ao medicamento referência existente no mercado.

Depois de ter realizado esses testes, comprovando sua qualidade, eficácia e segurança, poderá ser intercambiável com o medicamento referência.

O medicamento genérico da Lei deverá vir com o nome do princípio ativo em 100% e com a expressão "medicamento genérico - Lei 9.787".

Medicamento Similar

Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.

O medicamento similar não pode ser intercambiável. Trata-se de uma alternativa terapêutica cujos resultados podem ser diferentes do medicamento referência. A absorção, transformação, disponibilidade e excreção podem ser diferentes.

Entre os medicamentos similares, existem hoje no país os similares com marca (o nome princípio ativo deverá aparecer com 50% do tamanho da marca) e os similares sem marca (o nome do princípio ativo aparece em 100%).

Absorção de fármacos

Definição

Absorção é a passagem do fármaco para a corrente sanguínea.

Para ser absorvido, distribuído, metabolizado e excretado, o fármaco precisa atravessar barreiras celulares (mucosa gastrointestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta)

FÁRMACO

SANGUEProteínas do plasma

RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

VIA PULMONAR

VIA DÉRMICA

OUTRAS VIAS

MUCOSA BUCAL

VIA GÁSTRICA

TGI

BILE

FÍGADO

FEZES URINA

RINS

SÍTIOS DE AÇÃO

DEPÓSITOS DEARMAZENAMENTO

Fatores físico-químicos na transferência dos fármacos através

das membranas.

Moléculas dos fármacos:

Tamanho.

Forma molecular.

Grau de ionização.

Lipossolubilidade.

Ligação as proteínas plasmáticas.

Movimento das moléculas de drogas através das barreiras

celulares.

Barreiras entre compartimentos aquosos são constituídos por

membranas celulares.

A membrana celular

Transporte passivo (difusão em lipídeos ou

canais aquosos que atravessam os lipídios)

Transporte facilitado (proteína transportadora

sem consumo de energia)

Transporte ativo (proteína transportadora-

consumo de energia)

Pinocitose (líquidos)

Fagocitose (sólidos)

Mecanismos de transporte através de membranas

Transporte passivo

Transporte ativo

Transporte passivo

Difusão simples através da bicamada lipídica(1): anestésicos, hormônios esteroidais, substâncias lipossolúveis.Difusão simples através de canais(2): passagem pelos poros das proteínas de membrana (Na+, K+, Cl-, etc.)Difusão facilitada(3):Participação de proteína de transporte sem consumo de enrgia. Ex.: pequenas moléculas polares (aa, monossacarídeos, etc..)

Difusão simples através da bicamada lipídica.

Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de

lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente

químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo

coeficiente de partição lipídeo/água

Membrana celular

Bicamada lipídica

Interior hidrofóbico

Os fármacos que

apresentam maior

coeficiente de partição,

tem maior afinidade

pela fase orgânica e,

portanto, tendem a

ultrapassar com maior

facilidade as

biomembranas

hidrofóbicas.

hidrocarbonetos

Extremidade hidrfílica

Maioria dos fármacos: ácidos ou bases fracas (dependendo do pH = forma

ionizada e não ionizada.)

Eletrólitos fracos e influência do pH

Distribuição transmembrana de um eletrólito fraco depende do pKa e do pH do local.

pKa= pH+ log[BH+](base) ou [AH] (ácido) [B] ou [A-]

(Eq. Handerson –Hasselbalc)

Em ambos os casos a espécie ionizada (BH+ ou A-) apresenta lipossolubilidade muito baixa e é incapaz de atravessar membranas, exceto por mecanismo específico de transporte.

Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e de uma base fraca (petidina)entre os compartimentos aquosos (urina, sangue e plasma) de acordo com a diferença de pH entre eles.

Alta lipossolubilidade

(B)

Alta lipossolubilidade(AH)

Transporte ativo(4)

Ajuda de proteína transportadora, uso de energia (ATP) para o transporte da molécula do outro lado da membrana, ocorre contra um gradiente eletroquímico. Ex.: levodopa, metildopa.

Pinocitose e fagocitose

Moléculas de alto peso molecular: invaginação da membrana e liberação da molécula do lado oposto. Ex.:insulina.

Fatores determinantes da velocidade de absorção

Propriedades físico químicas dos fármacos: lipossolubilidade, grau de ionização, já discutidos.Fluxo sanguíneo na área de absorção: quanto > o fluxo sg > absorção.Área de superfície absorvente:

quanto > superfície > a absorçãoN.º de barreiras a serem transpostas:

quanto > barreiras < a absorção

Vias de administração de fármacos

FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA:

Tipo de ação desejada

Rapidez de ação desejada

Natureza do medicamento

Vias de administração

CLASSIFICAÇÃO

• ENTERAIS (oral, sublingual, retal)• PARENTERAIS (injetáveis)• TÓPICA(cremes, pomadas, colírios)• INALATÓRIA

VIA ORAL: fármacos são absorvidos principalmente pelo intestino (maior área de absorção)

- VANTAGENS Auto-administração, econômica, fácilConfortável, IndolorPossibilidade de remover o medicamentoEfeitos locais e sistêmicos

Formas farmacêuticas: cápsulas, comprimidos,xaropes, soluções etc...

VIA ORAL - DESVANTAGENSabsorção variável (ineficiente)período de latência médio a longoação dos sucos digestivos Interação com alimentospacientes não colaboradores (inconscientes)saborMetabolismo de primeira passagempH do trato gastrintestinal

Metabolismo de primeira passagem (MPP)

Antes de atingir a circulação sistêmica, fármacos administrados por via oral e parte do fármaco administrado por via retal, via sistema porta atingem o fígado primeiramente e lá podem sofrer metabolismo e inativação.

quanto > o MPP < a biodisponibilidade.

VIA BUCAL/SUB-LINGUAL - VANTAGENS(mucosa oral e sub-lingual)

Fácil acesso e aplicação Alta vascularização, rápido acesso a circulação sistêmica Não sofre MPP.Latência curta Emergência

Formas farmacêuticas: comprimidos, pastilhas, soluções, aerossois, etc...

VIA BUCAL/SUB-LINGUAL - DESVANTAGENS

Pacientes inconscientes

Irritação da mucosa

Sabor desagradável

Dificuldade em pediatria

VIA RETAL - VANTAGENSAlta vascularização, rápido acesso a circulação sistêmica. Sofre pouco metabolismo de primeira passagem.

Pacientes não colaboradores (semi-conscientes, vômitos)

Impossibilidade da via oral

Impossibilidade da via parenteralFormas farmacêuticas: supositórios e enemas

VIA RETAL - DESVANTAGENS

Lesão da mucosa

Incômodo

Expulsão

Absorção irregular e incompleta

Via parenteral

Fármacos injetáveis

VIA INTRA-MUSCULAR - VANTAGENS

Efeito rápido com segurança

Via de depósito ou efeitos sustentados

Fácil aplicação

VIA INTRA-MUSCULAR DESVANTAGENSDolorosaSubstâncias irritantes ou com pH diferenteNão suporta grandes volumesAbsorção relacionada com tipo de substância:

sol. aquosa - absorção rápidasol. oleosa - absorção lentaFormas farmacêuticas: injeçõesMúsculos: deltóide, glúteo.

VIA INTRA-MUSCULAR - RECOMENDAÇÕESAuxílio na absorção: calor/ massagensRetardamento na absorção: geloLocais de aplicação:deltóide, glúteo, ventro-glúteoPosição da agulha: perpendicular ao músculoAspirar antes da aplicaçãoEscolha do bizelPessoal treinadoAssepsia local

VIA INTRA-MUSCULAR - RISCOS

Trauma ou compressão acidental de nervos

Injeção acidental em veia ou artéria

Difusão da solução

Injeção em músculo contraído

Lesão do músculo por soluções irritantes

Abcessos

VIA ENDOVENOSA - VANTAGENS

Efeito farmacológico imediato

Controle da dose

Admite grandes volumes

Permite substâncias com pH diferente da neutralidade

VIA ENDOVENOSA - DESVANTAGENS

Material esterilizado

Pessoal competente

Irritação no local da aplicação

Facilidade de intoxicação

Acidente tromboembólico

VIA ENDOVENOSA - COMPLICAÇÕESFlebites, tromboflebites, acidentes embólicos

Infecções

Extravasamento

Necrose

Sobrecarga circulatória

Reações alérgicas

VIA SUBCUTÂNEA

• Absorção constante e lenta • Implante de Pellets (sobre a pele)• Substâcias não irritantes (terminais nervosos)

VIA INTRADÉRMICA• Fácil acesso• Ações locais e sistêmicas • Vacinas e testes alergenos

OUTRAS VIAS PARENTERAIS• INTRAARTERIAL• INTRATECAL• INTRAPERITONEAL• INTRACEREBROVENTRICULAR• SUBARACNOIDE• EPIDURAL

VIA VAGINAL

Preparações higiênicas femininasContraceptivosDrogas para induzir trabalho de parto

Formas farmacêuticas: Supositórios, gel, pomadas, soluções, emulsões

OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

• INTRAOCULAR• PULMONAR• TRANSMUCOSAS• DÉRMICA• NASAL

Distribuição de fármacos

Á partir da corrente sanguínea até o local de ação (sangue é o principal órgão distribuidor).

Administração- absorção- distribuição- local de ação/tecido alvo.

Compartimentos que encerram os líquidos corporais

Água total: aprox. 60% do peso corporal

Líquido extracelular 21% (intersticial, plasma e linfa)

Líquido intracelular: 40% (soma dos conteúdos de todas as células do corpo)

Líquido transcelular: 2,5% (cefalorraquidiano, intraocular, peritonial, pelural, sinovial e secreções digestivas)

Equilíbrio de distribuição entre os diferentes compartimentos depende

Capacidade de atravessar barreiras teciduais.

Ligação no interior dos compartimentos.

Influência do pH do meio ou partição do pH.

Partição adiposa/aquosa.

Fármacos mais hidrossolúveis (plasma e líquido intersticial)

Fármacos mais lipossolúveis: chegam a todos os compartimentos podendo acumular-se no tecido adiposo.

Fatores que influenciam a distribuição

Irrigação dos tecidos

Lipossolubilidade

Grau de ionização

Proteínas plasmáticas

Reservatórios

Irrigação dos tecidos

Órgão % do débito cardíacoFígado 24

Rins 24

Cérebro 15

Músc. Esquelético 15

Tecido adiposo 2

Lipossolubilidade

Excessiva: pode prejudicar a distribuição, fazendo com que o fármaco se acumule em certos locais como tecido adiposo.

Grau de ionização

Fármacos muito ionizados limitam a distribuição, podendo se confinar no plasma ou líquido intersticial.

Proteínas plasmáticas

Albumina: fármacos ácidos.

Lipoproteína, glicoproteínas ácidas: fármacos básicos.

A extensão dessa ligação influencia a distribuição e a velocidade de eliminação da droga, visto que apenas a droga não ligada pode sofrer difusão através da parede capilar, produzir seus efeitos sistêmicos, ser metabolizada e excretada.

Reservatórios

Local onde o fármaco pode ficar acumulado temporariamente:Proteínas plasmáticas: fármacos que interagem fortemente com proteínas plasmáticas (warfarina).Tecido adiposo: fármacos de alta lipossolubilidade (organofosforados).Ossos: fármacos com alta afinidade pelo cálcio (tetraciclinas).