Post on 27-Jan-2019
Mestrado Integrado em Medicina
Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar
Universidade do Porto
Cancro de Primário Desconhecido,
a propósito de um caso clínico
TTeellmmoo AAllvveess GGuueeddeess ddooss SSaannttooss
Mestrado Integrado em Medicina
6º Ano Profissionalizante
telmosantos1978@hotmail.com
ORIENTADOR:
PPrrooff.. DDrr.. FFrraannkklliimm MMaarrqquueess
Professor Auxiliar
Assistente Hospitalar Graduado
Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto
Porto, 17 de Junho de 2010
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
2
RREESSUUMMOO
O cancro de primário desconhecido (CPD) é uma síndrome clínica bem reconhecida,
responsável por cerca de 3% a 5% de todos os cancros. Os doentes com CPD apresentam-se com
neoplasias em locais habitualmente associados a metástases, e apesar da investigação clínica, o
local do primário não é identificado. Embora a síndrome clínica seja facilmente reconhecida, esta
entidade não representa um cancro claramente definido mas engloba uma grande variedade de
apresentações clínicas e patológicas.
Várias teorias têm sido propostas para explicar a génese de alguns CPD incluindo a teoria do
erro da migração embriológica e a teoria da Cancer Stem Cell, cada uma das quais parece a mais
provável para alguns tumores em certos doentes.
Para a grande maioria das neoplasias malignas, o prognóstico e tratamento são baseados no
local do tumor primário e no tipo histológico, logo, nos CPD a ausência de um tumor primário
apresenta grandes incertezas diagnósticas, prognósticas e terapêuticas.
A grande maioria dos CPD (cerca de 80%) são relativamente resistentes à quimioterapia
sistémica de largo espectro, têm mau prognóstico e uma sobrevivência média de 6 meses, nestes
casos a quimioterapia empírica pode ser benéfica para alguns doentes, principalmente para aqueles
que apresentam bom estado geral, nos restantes a aposta é na melhoria dos cuidados de suporte.
Há no entanto, um subgrupo de doentes com CPD que apresenta um prognóstico favorável
(aproximadamente 20%), cujo tratamento é específico e a sobrevivência significativamente maior, daí
importância da sua detecção e tratamento precoce. Esses grupos correspondem aos (1) Carcinomas
pouco diferenciados com distribuição mediana; (2) Mulheres com carcinomatose peritoneal; (3)
Mulheres com carcinoma envolvendo gânglios axilares; (4) Carcinoma de células escamosas
envolvendo gânglios cervicais; (5) Linfadenopatias inguinais isoladas; (6) Carcinomas
neuroendócrinos de primário desconhecido; (7) Metástases osteoblásticas em homens e (8)
Metástase única e pequena.
Concluindo, três grandes áreas devem ser abordadas para optimizar e melhorar o tratamento
dos doentes com CPD:
1. Diagnóstico óptimo, com ênfase no melhoramento da avaliação patológica (imuno-
histoquímica, microscopia electrónica e diagnóstico molecular) e nas mais modernas
técnicas imagiológicas (PET, RM, TAC);
2. Reconhecimento e tratamento de subgrupos de doentes específicos com CPD com
prognóstico favorável;
3. Tratamentos empíricos e optimização dos cuidados de suporte para os restantes casos.
OBJECTIVOS: Realizar uma revisão bibliográfica relativa ao tema “Cancro de Primário
Desconhecido”, escrevendo um artigo científico que resuma o conhecimento actual sobre esta
entidade, complementando com a apresentação e discussão de um caso clínico de uma doente com
metástases axilares de primário desconhecido.
PALAVRAS-CHAVE: Cancro primário desconhecido, metástases axilares, diagnóstico, tratamento.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
3
LISTA DE ABREVIATURAS
-HCG - Subunidade beta da gonadotrofina coriónica humana
AFP - Alfa-fetoproteína
CA 125 - Antigénio cancerígeno nº125 (Cancer antigen)
CBA - Citologia de biópsia aspirativa
CEA - Antigénio carcinoembrionário
CEC - Carcinoma espinocelular
CK - Citoqueratina
CPD - Cancro de primário desconhecido
ESFT - Tumores da família do sarcoma de Ewing
EUA - Estados Unidos da América
FDA - Food and drug administration
FIGO - Federação internacional de ginecologia e obstetrícia
HER-2 - Receptor tipo 2 do factor de crescimento epidérmico humano (Human Epidermal
growth factor Receptor-type 2)
IHQ - Imuno-histoquímica
LCA/CD 45 - Antigénio comum leucocitário
MEN - Neoplasia endócrina múltipla (multiple endocrine neoplasia)
PET-CT - Tomografia por emissão de positrões e tomografia computadorizada
PSA - Antigénio prostático específico
QSE - Quadrante superior esquerdo
QT - Quimioterapia
RE - Receptores estrogénios
RM - Ressonância magnética
RNA - Ácido ribonucleico (ribonucleic acid)
RP - Receptores progesterona
RT - Radioterapia
RT-PCR - Reacção em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (Reverse
transcription polymerase chain reaction)
Rx - Radiografia
TAC - Tomografia axial computadorizada
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
4
1. INTRODUÇÃO e DEFINIÇÕES
O Cancro de Primário Desconhecido (CPD) é uma síndrome clínica bem reconhecida
que é responsável por cerca de 3% a 5% de todos os cancros.1-6
Os doentes com CPD apresentam-se com neoplasias em locais habitualmente
associados a metástases, em que após o diagnóstico histológico desta(s) e apesar de
extensa investigação clínica, patológica e imagiológica, o local do tumor primário não é
identificado.7
Vários termos têm sido usados como sinónimos de CPD, tais como “cancro oculto”,
“carcinoma ou adenocarcinoma de origem desconhecida”, “metástases de tumores primários
desconhecidos” “tumor de origem não identificada”. Actualmente o termo mais abrangente e
amplamente aceite é – Cancro de Primário Desconhecido (CPD).8
Os CPD constituem um grupo heterogéneo de tumores malignos no que diz respeito
à história natural da doença, ao quadro clínico e ao tipo histológico, mas que têm em comum
certas características biológicas, que permitem definir diferentes subgrupos de CPD, com
opções terapêuticas diferentes.7,9
Mesmo com um extenso trabalho de diagnóstico, utilizando os mais modernos
processos patológicos e de imagem, a detecção do local do tumor primário permanece
baixa.7,8 Apenas em 25% dos doentes com diagnóstico inicial de CPD, a localização primária
se torna evidente no decorrer da doença. Em 20-50% dos doentes, o tumor primário não é
identificado mesmo após exame pós-morte. Os locais de origem identificados mais comuns
são os pulmões (30%) e o pâncreas (20%), e mais raramente o cólon, o rim e a mama.10-12
Para a grande maioria das neoplasias malignas, o prognóstico e tratamento são
baseados no local do tumor primário e no tipo histológico, logo nos CPD a ausência de um
tumor primário apresenta grandes incertezas diagnósticas, prognósticas bem como na
decisão do tratamento a instituir, gerando ansiedade quer no médico, quer no doente.13
A grande maioria dos CPD (cerca de 80%) apresentam-se com múltiplas metástases
no fígado, pulmões, cérebro e ossos na altura do diagnóstico, sendo relativamente
resistentes à quimioterapia sistémica de largo espectro, tendo por isso um mau prognóstico
com uma sobrevivência mediana de 4 a 15 meses (média de 6 meses).7,8
Há, no entanto, subgrupos de doentes com CPD que apresenta um prognóstico
favorável (aproximadamente 20%), cujo tratamento é específico e a sobrevivência
significativamente maior, daí a importância da sua detecção e tratamento precoce.14
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
5
2. TEORIAS SOBRE A ORIGEM DOS CPD
A origem dos CPD permanece um enigma, havendo várias teorias, cada uma das
quais parece mais provável para alguns tumores em certos doentes.
a) Uma teoria é que a lesão primária metastiza precocemente, com posterior involução
ou necrose desta. Assim, a lesão primária não é identificável quando o tumor
metastático é detectado.7,15
b) Outra teoria defende que o tumor primário é microscópico mas com capacidade
metastizante, tendo a metástase maior capacidade proliferativa que o primário.15
c) A teoria do erro da migração embriológica defende que estes tumores provêm de
células embrionárias completamente diferenciadas que não completaram a sua
migração “in útero” para o seu respectivo órgão, mas permaneceram noutro local e
posteriormente sofreram degeneração maligna.7
d) Outra teoria defende que estes doentes têm uma neoplasia primária desconhecida
tais como um tumor de células germinativas extra-gonadal, uma neoplasia tímica,
um linfoma, um melanoma ou sarcoma que não são detectáveis, mas são capazes
de originar tumores secundários em qualquer parte do corpo.7
e) Outra teoria defende que a patogénese destes carcinomas resulta de uma lesão
genética específica presente em todas as células, que é responsável pela
ocorrência de metástases sem que exista um primário identificado. Esta teoria tem
como base o facto de se verificar uma incidência aumentada de CPD em gémeos
monozigóticos com imunodeficiências primárias (Síndrome da
hiperimunoglobinémia M ligada ao X).16
f) Finalmente a teoria das Cancer Stem Cells, segundo a qual o CPD se origina a partir
de células indiferenciadas e pluripotenciais que exibem plasticidade e se podem
transformar em qualquer linhagem em qualquer tecido.17
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
6
3. EPIDEMIOLOGIA
A incidência exacta destas neoplasias é desconhecida, uma vez que muitas são
classificadas erradamente noutros tipos de cancro, por características clínicas, radiológicas
ou laboratoriais, não existindo por isso concordância nos registos oncológicos.7,18
Dados obtidos a partir de levantamentos epidemiológicos e de grandes registos
oncológicos, indicam que CPD representa 2,3 a 4,2% de todos os cancros sólidos.8
Tabela 1 – Frequência de CPD em diferentes países8
Área Geográfica Fonte Frequência (%) Periodo
EUA SEER 2,3 1973-1987
Austrália New South Wales Registry 4,2 1970-1990
Holanda Eindhover Cancer Registry 4,0 1984-1992
Finlândia IARC 2,5 -
Alemanha - 7,8 1968-1984
Russia – Região de Dniepropetrovsk - 3,6 -
Suiça (Cantões de Vaud e Neuchatel) Registos locais 2,3 1984-1993
Japão IARC 3,0 -
SEER – Surveillance Epidemiology End Results; IARC – International Angency for Research into Cancer
Nos Estados Unidos da América (EUA) a incidência anual ajustada é de 7-12 casos
por 100.000 habitantes e representa um dos dez cancros mais frequentes, sendo a quarta
causa de morte por cancro em ambos os sexos.5,8,19
A idade média de apresentação é de aproximadamente 60 anos, com uma
frequência ligeiramente superior no sexo masculino.8
Em Portugal dados do Registo Oncológico Nacional de 2001 indicam que a
incidência global de CPD é de 5,2/100.000 habitantes, correspondendo a uma taxa de
5,7/100.000 nos homens e de 4,7/100.000 nas mulheres. 20
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
7
4. CLASSIFICAÇÃO HISTO-PATOLÓGICA
Os CPD podem ser classificados em 5 grandes grupos, de acordo com a sua histologia
na microscopia óptica.7
a) Adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados (60%)
b) Adenocarcinomas ou carcinomas mal ou pouco diferenciados (29%)
c) Neoplasias malignas indiferenciadas (5%)
d) Carcinoma espinocelular (células escamosas) (5%)
e) Carcinoma neuroendócrino (1%)
a) Adenocarcinoma Bem ou Moderadamente Diferenciado
É o grupo mais frequente, correspondendo a 60% dos CPD, ocorre mais frequentemente
em idosos. Mais de 50% dos casos quando diagnosticados têm múltiplos locais de
metastização, sendo os locais mais frequentes o fígado, ossos, pulmões ou gânglios
linfáticos.8,21
O prognóstico é reservado (sobrevivência mediana de 4 a 6 meses) e a resposta ao
tratamento é geralmente pobre, excepto em casos seleccionados.8
b) Adenocarcinoma ou Carcinoma Mal ou Pouco Diferenciado
Estes dois tipos de tumores apresentam um comportamento clínico semelhante, daí
a sua inclusão no mesmo grupo. Este grupo inclui tumores potencialmente curáveis, tais
como o tumor germinativo extra-gonadal. Os restantes apresentam uma resposta variável a
esquemas de quimioterapia (QT) baseados em platina e/ou taxanos.18
c) Neoplasia Maligna Indiferenciada
Inclui neoplasias cuja linhagem histológica não pode ser definida pela microscopia
óptica, sendo importante a utilização das modernas técnicas de imuno-histoquímica (IHQ),
bem como a microscopia electrónica e análise cromossómica, para definir a histologia da
neoplasia.7
Neste grupo estão incluídos alguns carcinomas pouco diferenciados, tumores
neuroendócrinos, linfomas, tumores de células germinativas, melanomas, sarcomas e
tumores embrionários.7,8,22 Na criança, os tumores embrionários extragonadais constituem a
maioria dos raros casos de cancros de primário desconhecido.8, 22
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
8
d) Carcinoma Espinocelular (CEC)
O carcinoma espinocelular (CEC) ocorre mais frequentemente nos homens de idade
adulta/avançada com longa história de exposição ao tabaco e álcool.18 Estes carcinomas
surgem no epitélio da superfície corporal ou no epitélio das mucosas que se abrem para o
exterior, deste modo, os locais mais frequentes do tumor primário oculto são a pele, ouvido,
nariz, esófago, brônquios, ânus, vulva e cérvix. Neste grupo estão também incluídos os
tumores derivados das células de transição do epitélio do tracto urinário.23
A maioria destes tumores metastiza para gânglios linfáticos regionais,
maioritariamente cervicais e inguinais. Quando este tipo de carcinomas está limitado aos
gânglios regionais, o prognóstico é melhor.24
e) Carcinoma Neuroendócrino
Os carcinomas neuroendócrinos caracterizam-se pela presença de numerosos grânulos
secretores intra-citoplasmáticos e/ou pela expressão de numerosos marcadores proteicos.
Este tipo de tumores têm um comportamento variável e a caracterização patológica do
seu grau de diferenciação pode prever o seu comportamento clínico, tendo também
implicações terapêuticas.25
Tabela 2 – Classificação histológica7
Histologia Incidência (%)
Adenocarcinomas bem ou moderadamente diferenciados 60%
Adenocarcinomas ou carcinomas mal ou pouco diferenciados 29%
Neoplasias malignas indiferenciadas 5%
Carcinoma espinocelular (de células escamosas) 5%
Carcinoma neuroendócrino 1%
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
9
5. APRESENTAÇÃO CLÍNICA E HISTÓRIA NATURAL
A história natural destes doentes difere consideravelmente daqueles com tumores
primários conhecidos.8 A metastização precoce, ausência clínica de um tumor primário,
imprevisibilidade do padrão metastático e a agressividade constituem as características
fundamentais destes tumores.5,8
A imprevisibilidade metastática refere-se às diferenças na incidência da localização
das metástases no momento do diagnóstico entre cancros primários conhecidos e
desconhecidos. Por exemplo, o cancro do pulmão que surge como CPD, apresenta
metastização óssea em 4% dos casos, enquanto no de primário conhecido, o envolvimento
ósseo é de 30-50%. O cancro do pâncreas que se apresenta como CPD tem uma incidência
4 vezes maior de metastização óssea comparativamente ao de primário conhecido. O
cancro prostático de primário desconhecido tem uma incidência de metastização óssea três
vezes menor que um cancro da próstata conhecido.26
Em geral a suspeita de uma neoplasia surge após a história clínica e exame físico
inicial, e os CPD não fogem a esta regra.27 O quadro clínico é dominado, habitualmente,
pelas localizações secundárias, embora muitos doentes apresentem apenas sinais
sistémicos de doença, tais como anorexia, astenia e emagrecimento.28
Os CPD apresentam uma frequência ligeiramente maior no sexo masculino. A idade
média de diagnóstico é cerca de 65 anos, e apenas 10% dos doentes têm menos de 50
anos.27 Mais de 50% dos doentes com CPD apresentam-se com múltiplas metástases,
sendo estas mais comuns no fígado, ossos, pulmões, cérebro ou gânglios linfáticos.8,21
A grande maioria (cerca de 80%) apresenta mau prognóstico, com uma
sobrevivência média de 6 meses e apenas 20% dos CPD pertencem a subgrupos com
prognóstico mais favorável.
6. AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
a) História clínica e exame físico
A história clínica deve ser o ponto de partida para a investigação, pois os sinais e
sintomas iniciais muitas vezes sugerem quais os aparelhos a estudar. É importante
conhecer os antecedentes familiares e ocupacionais, bem como a história pessoal e familiar
de neoplasias, além dos hábitos e vícios.28
Deve ser realizado um exame físico completo, incluindo exame da cavidade oral,
toque rectal, anuscopia, exame da região pélvica e o exame ginecológico e os testículos nos
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
10
casos apropriados. Deve-se examinar sistematicamente a tiróide, as mamas e cadeias
gânglionares.18
Os exames complementares de diagnóstico devem ser orientados pela clínica, o seu
uso indiscriminado na ausência de manifestações clínicas que os justifiquem, além de uma
má prática médica, podem ser responsáveis por um atraso na implementação de medidas
terapêuticas, pelo aumento dos custos bem como pela perda significativa da qualidade de
vida do doente.29 Após confirmação histológica de lesão metastática está recomendado
realizar a todos os doentes análises sanguíneas com hemograma e bioquímica básica, teste
de sangue oculto nas fezes, análise de urina, Rx tórax e TAC do abdómen e pelve.1,12
b) Patologia
A confirmação histo-patológica de cancro metastático é o passo inicial para a
investigação de um possível CPD, para tal é necessário uma amostra adequada da lesão
suspeita para se realizar a microscopia óptica, estudos de IHQ, bem como procedimentos
mais específicos, como a microscopia electrónica ou análises citogenéticas.18,22
A biópsia aspirativa por agulha fina é um procedimento inicial de diagnóstico muito
comum mas, frequentemente o material é insuficiente para uma avaliação patológica
completa, particularmente nos doentes com neoplasias pouco diferenciadas, sendo por
vezes necessária e mesmo preferível, uma core-biópsia ou biópsia excisional.8
O patologista tem um papel fundamental no diagnóstico, devendo definir qual o tipo
de cancro (carcinoma, melanoma, linfoma, sarcoma) e se possível identificar o local de
origem do tumor, para isso é essencial o contacto permanente do médico patologista com o
médico assistente, devendo ser partilhada toda a informação disponível sobre o doente.22
1. Microscopia óptica
A análise por microscopia óptica da lesão metastática é o ponto de partida da
investigação.18 Embora raramente permita a identificação do local de origem num doente
com CPD, permite caracterizar a morfologia das células e a sua diferenciação.8
A coloração com hematoxilina eosina continua a ser a técnica padrão podendo ser
aplicadas colorações adicionais, no entanto, o desenvolvimento da imuno-histoquímica
(IHQ), com uma maior sensibilidade e especificidade, limitou o valor das colorações
tradicionais na identificação do local de origem.12
2. Imuno-histoquímica
A IHQ permite reconhecer a presença de determinados constituintes celulares pelo
uso de anticorpos poli ou monoclonais direccionados para essas substâncias. São utilizados
anticorpos que reconheçam constituintes celulares (citoqueratinas), filamentos
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
11
intermediários (desmina, vimentina), antigénios oncofetais (alfa-fetoproteína– AFP, antigénio
carcinoembrionário–CEA), hormonas e seus receptores (receptores de estrógeno-RE e
progesterona-RP) ou outras substâncias, como antigénio prostático específico (PSA),
cromogranina, proteína S-100 e o antigénio comum leucocitário (LCA/CD 45).22,30
O patologista realiza um painel de estudos imuno-histoquímicos de acordo com as
características da doença e tenta estabelecer, por meio do reconhecimento de padrões, o
local mais provável de origem, ajudando a direccionar a investigação.31,32
Apesar de nenhum teste imuno-histoquímico ser 100% específico, alguns são
bastante úteis na identificação do local primário, como o PSA para identificação do cancro
da próstata e o CD 45 para linfomas. A combinação de marcadores também facilita a
identificação da origem tumoral. Existem hoje mais de 20 subtipos de citoqueratinas (CK),
sendo a CK 7 e a CK 20 as mais utilizadas. A análise simultânea destas duas citoqueratinas
é muito utilizada, podendo dar indicações sobre a localização do possível tumor
primário.1,33,34
Tabela 3 - Expressão fenotípica das citoqueratinas em diversos adenocarcinomas1,7,8,33,34
Combinação CK 7 / CK 20 Neoplasias
CK 7 + / CK 20 +
Pâncreas, colangiocarcinoma, ovário, tumores do urotélio
CK 7 + / CK 20 - Pâncreas, colangiocarcinoma, pulmão (adenocarcinoma), tiróide, mama,
endométrio, cérvix, glândula salivar
CK 7 - / CK 20 + Cólon e recto
CK 7 - / CK 20 - Próstata, hepatocarcinoma, tumores renais, pulmão (escamoso, pequenas
células), cabeça/pescoço
Na seguinte tabela estão listados os principais marcadores imuno-histoquímicos
utilizados actualmente, bem como as neoplasias mais prováveis associadas:
Tabela 4: Marcadores de IHQ e Neoplasias prováveis 1,7,8,32-34
Neoplasia Provável Marcador de Imuno-Histoquímica
Carcinoma Citoqueratinas, EMA
Linfoma LCA, EMA(+/-)
Sarcoma Vimentina, Desmina, Antigénio do Factor VIII
Melanoma Proteína S-100, HMB-45, Vimentina, NSE
Tumores Neuroendócrinos Cromogranina, Sinaptofisina, Citoqueratinas, EMA, NSE
Tumores Germinativos Citoqueratinas, EMA, HCG, AFP
Prostáta PSA, PAP, citoqueratinas, EMA
Mama Citoqueratinas, EMA, RE, RE,
Tireoide Tireoglobulina, citoqueratinas, EMA, Calcitonina
Urotélio UROIII, THR, HMWCK
Colangiocarcinoma CK19
Pulmão TTF-1, Surfactante A e B
Hepatocarcinoma Hep par 1
Cólon CDX2
EMA – Antigénio da membrana epitelial (epithelial membrane antigen); TTF-1 factor de transcrição da tiróide 1; PAP – Fosfatase alcalina prostática; GCDFP-15: Gross cystic disease fluid protein-15; UROIII: Uroplaquina III;
THR: trombomodulina; HMWCK: Citoqueratina de alto peso molecular; NSE: Enolase neurónio-especifica;
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
12
3. Microscopia electrónica
A microscopia electrónica pode identificar a linhagem tumoral pelo reconhecimento
de microestruturas características, como os desmossomas (carcinomas), os pré-
melanossomas (melanoma maligno) e os grânulos secretores (tumores neuroendócrinos).18
O alto custo e pouca disponibilidade limitam o seu uso, estando só recomendada
para a avaliação de neoplasias pouco diferenciadas em doentes jovens, particularmente
quando as técnicas de coloração convencionais e a IHQ são inconclusivas.8
4. Análise Molecular ou Citogenética
A análise citogenética é muito utilizada no estudo das neoplasias hematológicas. A
maioria dos linfomas não-Hodgkin B ou T apresentam rearranjos genéticos específicos.
Nos tumores sólidos, a análise citogenética pode ser útil em casos específicos, como
a presença do isocromossoma no braço curto do cromossoma 12 (nos tumores
germinativos) e a translocação recíproca [11:12] [q24;q12] que ocorre nos tumores da
família do sarcoma de Ewing (ESFT), e outras alterações citogenéticas especificas de outros
tumores.18,35
Publicações têm demonstrado que testes citogenéticos baseados em diferentes
tecnologias (RT-PCR microarrays e microRNA) podem ajudar a determinar a origem do
primário. O valor destes testes moleculares na escolha da terapêutica ainda não está
provado, mas as análises iniciais sugerem que no futuro poderão ser úteis.36-38
c) Imagiologia
1. Radiologia convencional
A radiografia (Rx) do tórax faz parte da avaliação inicial do doente com CPD. No
entanto, estudos de séries de autópsias verificaram que o RX de tórax era capaz de
diferenciar entre neoplasia primária e metastática dos pulmões apenas num terço dos
casos.8,39,40
Os estudos contrastados para o estudo do tracto gastrointestinal são de valor
limitado, logo, não recomendados por rotina.8
2. Tomografia Axial computadorizada
A utilidade da TAC abdominal e pélvica está bem documentada em doentes com
CPD, e permite detectar a localização do primário em 30-35% dos casos. A utilidade da TAC
torácica não está tão bem avaliada, fica reservada para os doentes com anormalidades no
Rx tórax ou com envolvimento metastático do mediastino.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
13
A TAC além de permitir determinar a extensão da doença metastática, é também
muito útil na selecção do melhor local a biopsar.8
3. Mamografia e outros exames de imagem da mama
A mamografia bilateral está indicada na avaliação de mulheres com CPD envolvendo
os gânglios axilares.1,7,8 Segundo George Pentheroudakis et al39, dados provenientes de 20
estudos, avaliando um total de 498 doentes demonstraram que a mamografia apresenta
uma sensibilidade de aproximadamente 20% na detecção do primário. Nesse mesmo estudo
demonstrou-se que a RM mamária pode identificar o primário em 59% das doentes com
linfadenopatia axilar maligna e cancro da mama clinicamente, mamograficamente e
ecograficamente oculto. A RM da mama deve ser adicionada ao exame clínico e à
mamografia/ecografia antes de definir metástases axilares na mulher como CPD.1,39-42
4. Tomografia por Emissão de Positrões (PET)
A PET utiliza um radiofármaco análogo da glicose, a fluoro-desoxi-glicose (PET-
FDG). É um método de imagem funcional que diferencia áreas do corpo de acordo com o
aumento do metabolismo da glicose. Como as células tumorais crescem mais rapidamente
que as outras, a captação de glicose é maior. As taxas de detecção do local do primário pela
PET oscilam entre os 20 e 50%.43
A indicação mais aceite para a PET é na investigação de doentes com carcinoma
epidermóide dos gânglios linfáticos cervicais. Neste grupo, a PET-FDG permite identificar
uma neoplasia primária na cabeça e pescoço em aproximadamente um terço dos doentes,
facilitando a determinação da extensão da doença, orientação da biópsia e tratamento, para
os restantes casos deve ser utilizada quando os exames de imagem convencionais são
ambíguos.8
d) Exames endoscópicos
As endoscopias são úteis e devem ser usadas para avaliar os CPD com
apresentações clínicas específicas. A endoscopia nasal e laríngea é recomendada em
doentes com metástases isoladas de gânglios cervicais, a broncoscopia nos que
apresentam sintomas pulmonares ou alterações no Rx do tórax, a endoscopia digestiva alta
e baixa em doentes com sintomas abdominais ou sangue oculto nas fezes, e a proctoscopia
e/ou colposcopia em doentes com envolvimento de gânglios inguinais.8,22
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
14
e) Marcadores tumorais séricos
A sensibilidade e especificidade dos marcadores tumorais séricos (CEA, CA-15.3,
CA-19.9) é muito baixa para serem utilizados isoladamente na identificação do local primário
nos CPD, daí a sua utilização por rotina não estar indicada.44,45
São excepções, cinco marcadores tumorais específicos, que são úteis quer para o
diagnóstico do local primário, quer para o seguimento e avaliação da resposta terapêutica.
Eles são o PSA em homens com metástases osteoblásticas, CA-125 em mulheres que
apresentam ascite maligna, a -HCG e AFP em homens jovens com CPD, e níveis
elevados de tireoglobulina sérica em doentes com metástases ósseas de primário
desconhecido, são sugestivos de neoplasia tiróideia.8,44-46
Tabela 5 - Dados clínicos e laboratoriais requeridos para definir um doente como tendo CPD1,5,8
Para todos os doentes: Em doentes seleccionados e de acordo com a clínica:
. Confirmação histológica de cancro metastático
. História clínica detalhada
. Exame físico completo (incluindo exame pélvico e rectal)
. Hemograma e Leucograma
. Bioquímica básica
. Análise de urina
. Teste de sangue oculto nas fezes
. Aplicação de testes imuno-histoquímicos e moleculares
. Rx tórax
. TAC abdominal e pélvico
. Mamografia, ecografia mamária ou RM mamária
. Alfa-fetoproteína e Gonadotrofina coriónica humana
. Antigénio prostático específico (PSA)
. TAC da cabeça e pescoço
. PET-CT
. Endoscopias
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
15
7. FACTORES DE PROGNÓSTICO E ENTIDADES CLÍNICO-PATOLÓGICAS
Em geral o CPD é uma doença com prognóstico reservado com uma sobrevivência
média de 6 meses para 80% dos casos (subgrupo com prognóstico desfavorável).8,14,18
Os restantes 20% correspondem a tumores com melhor prognóstico, que são
reconhecidos por determinadas apresentações clínicas ou por características IHQ que
permitem uma melhor caracterização do tumor.47 A identificação destes doentes é
extremamente importante, porque existem tratamentos específicos que podem levar à cura
ou prolongar a sobrevivência com boa qualidade de vida.18
A análise dos factores prognósticos nos CPD baseiam-se na observação de vários
parâmetros clínico-patológicos, tais como: idade, sexo, estado geral do doente, perda de
peso, histologia do tumor, carga tumoral, localização do tumor, número de metástases e o
nível de alguns marcadores sorológicos.8
O prognóstico depende fundamentalmente do estado funcional do doente na altura
do diagnóstico. Entre outros factores, associam-se a um pior prognóstico o sexo masculino,
a ocorrência de múltiplas metástases, histologia de adenocarcinoma e envolvimento
hepático. São factores de melhor prognóstico, a histologia de carcinoma neuroendócrino e o
atingimento restrito a determinadas cadeias ganglionares.5,18
Dada a heterogeneidade dos CPD foram reconhecidas diversas entidades clínico-
patológicas que são divididas em dois grandes grupos: O grupo de CPD com prognóstico
favorável (20%) e o grupo de CPD com prognóstico desfavorável (80%). 5,8,47,48
Tabela 6 – Entidades Clínico-patológicas de CPD 1,5,7,8,47,48
Subgrupos com prognóstico favorável Subgrupos com prognóstico desfavorável
1. Carcinoma pouco diferenciado com distribuição mediana
(síndrome de células germinativas extra-gonadal)
2. Mulheres com carcinomatose peritoneal
3. Mulheres com adenocarcinoma envolvendo apenas
gânglios linfáticos axilares
4. Carcinoma de células escamosas envolvendo gânglios
linfáticos cervicais
5. Linfadenopatias inguinais isoladas de um carcinoma de
células escamosas
6. Carcinomas neuroendócrinos de primário desconhecido
7. Metástases osteoblásticas em homens
8. Metástase única e pequena
1. Adenocarcinoma metastático no fígado
2. Ascite maligna não papilar (adenocarcinoma)
3. Múltiplas metástases cerebrais (adeno ou carcinoma
escamoso)
4. Múltiplas metástases pulmonares/pleurais
(adenocarcinoma)
5. Múltiplas metástases ósseas (adenocarcinoma)
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
16
8. TRATAMENTO
A estratégia terapêutica para os doentes com CPD deve ser individualizada de
acordo com o subgrupo clínico.
Antes de iniciar qualquer tratamento deve-se avaliar se o doente pertence a algum
dos grupos com prognóstico favorável, ou se pelo contrário se encontra no grande grupo em
que o prognóstico é desfavorável.
Com base na apresentação clínica, o tratamento recomendado pode ser loco-
regional e/ou sistémico, e pode ter intenção curativa ou paliativa.8
8.1 APRESENTAÇÃO CLÍNICA E TRATAMENTO DE SUBGRUPOS COM
PROGNÓSTICO FAVORÁVEL
Alguns subgrupos de CPD, facilmente identificados pelas características clínicas e
patológicas, têm um prognóstico mais favorável porque têm tratamentos específicos com
potencial para uma sobrevivência prolongada.
8.1.1 Carcinoma pouco diferenciado com distribuição mediana
(síndrome de células germinativas extra-gonadal)
A suspeita de um tumor de células germinativas extra-gonadal deve ser considerada
em jovens do sexo masculino (idade menor que 40 anos), com um carcinoma pouco
diferenciado envolvendo o mediastino ou o retroperitoneu. São necessários outros
procedimentos diagnósticos além da microscopia óptica, tais como a análise IHQ e a
determinação dos marcadores tumorais séricos alfa-fetoproteína (AFP) e/ou subunidade
beta da gonadotrofina coriónica humana (-HCG), cujo aumento sustenta o diagnóstico,
podendo a sua monitorização ser usada para avaliar a resposta terapêutica.47
Actualmente com a análise citogenética pode ser identificado um subgrupo de
doentes que apresentam uma anomalia cromossómica específica – a presença do
isocromossoma i(12p), com implicações terapêuticas e prognósticas importantes.49
De salientar que esta síndrome clínica é extremamente rara nas mulheres.47
Tratamento
Motzer et al, demonstraram que os doentes com esta síndrome clínica e com o
isocromossoma i(12p), têm uma boa taxa de resposta e uma sobrevivência igual aos
regimes de quimioterapia utilizados para as neoplasias do testículo.49
No caso da análise genética não estar disponível, na presença de uma neoplasia
deste tipo o tratamento deve ser feito de acordo com as orientações para os tumores de
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
17
células germinativas de mau prognóstico, usando-se quimioterapia baseada na cisplatina,
etoposídeo e bleomicina (BEP).8,47 Globalmente as taxas de resposta são superiores a 50%,
com 15-25% obtendo resposta completa e cerca de 10-15% estão livres da doença a longo
prazo.8
8.1.2 Mulheres com carcinomatose peritoneal
Normalmente ocorre em mulheres com uma idade média de 60 anos, que
apresentam ascite e múltiplas massas peritoneais, sem foco primário identificável nos
exames de imagem ou após laparotomia. Em geral, a histologia é semelhante à do
adenocarcinoma papilar do ovário e a doença tem o mesmo comportamento clínico, no
entanto carcinomas provenientes do tracto gastrointestinal, pulmão ou mama podem
ocasionalmente provocar esta síndrome clínica.47
Os níveis serológicos do CA-125 estão frequentemente elevados e podem ser
usados para monitorizar a resposta ao tratamento.18
Tratamento
As doentes com CPD com esta apresentação devem ser tratadas de acordo com as
recomendações para o tratamento de carcinomas do ovário avançado (FIGO estadio III), isto
é, inicialmente uma cirurgia citoredutora agressiva seguida de quimioterapia com taxanos e
platina.1 A sobrevivência é semelhante às doentes com carcinoma do ovário num estadio III
de FIGO.50,51
Esta síndrome, embora rara também foi reconhecida nos homens, estando
recomendada a mesma abordagem terapêutica.52
8.1.3 Mulheres com adenocarcinoma envolvendo apenas gânglios linfáticos
axilares
A maioria dos doentes que apresentam metástases isoladas de adenocarcinoma
envolvendo os gânglios axilares são do sexo feminino e deve-se suspeitar de um cancro da
mama em estadio II ou III.47 Menos de 1% dos cancros da mama têm esta forma de
apresentação, sendo denominados de cancro da mama oculto.53-55
A avaliação clínica e patológica inicial deve ser orientada para a confirmação da
existência de um cancro da mama primário. Se a mamografia e ecografia mamária bilaterais
forem normais, deve ser realizada uma ressonância magnética mamária bilateral.8,56,57 A
realização da PET pode ser um procedimento a considerar, mas a sua utilidade ainda não
foi totalmente avaliada.58
Nesta situação é fundamental a pesquisa de receptores hormonais (RE e RP) e do
HER-2 na biópsia do gânglio linfático. A expressão de HER-2 ou dos receptores hormonais
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
18
fornece uma forte evidência para o diagnóstico de cancro da mama metastático, além de ter
implicações terapêuticas importantes.47
Esta apresentação clínica, embora muito rara, pode também ocorrer nos homens,
estando associada a um pior prognóstico.8
Tratamento
O tratamento de um CPD que se apresenta com metástases axilares isoladas
permanece controverso. Tradicionalmente, o tratamento de escolha para estas doentes era
a mastectomia radical ou modificada.59
Actualmente é consensual que a dissecção ganglionar axilar de nível I ou II é um
componente essencial do tratamento devendo ser sempre efectuada. A RT isolada da axila
ou o esvaziamento axilar isolado estão contra-indicados, estando associados ao
aparecimento do cancro da mama primário em mais de 50% dos casos.39
Onde existe mais controvérsia é na escolha do tratamento a efectuar na mama
ipsilateral que pode ir desde a mastectomia, cirurgia conservadora com excisão de lesões
suspeitas seguida de radioterapia ou apenas radioterapia.
Embora a mastectomia radical esteja associada a uma menor taxa de recorrência,
estudos recentemente publicados por Vlastos et al (2001)60, Medina-Franco et al (2002)61 e
Shannon et al (2002)62 demonstraram não haver diferenças estatísticas significativas na
recorrência loco-regional e na sobrevivência nas doentes tratadas com mastectomia versus
as tratadas com radioterapia incluindo a mama ipsilateral após o esvaziamento axilar.
G. Pentherodakis et al (2010)39 recomendam a mastectomia ipsilateral para as
doentes que aceitem esta cirurgia mutilante, sendo a RT da mama ipsilateral uma opção
igualmente válida.
Permanece como indicação o uso da quimioterapia neo-adjuvante no caso de
massas ganglionares axilares fixas (N2) seguida do esvaziamento ganglionar de acordo com
as recomendações para o cancro da mama em estadio III.8,39
Em vista da falta de evidência para qualquer diferença biológica ou prognóstica do
CPD da axila em relação ao cancro da mama com gânglios positivos, estes doentes devem
receber quimioterapia sistémica adjuvante de acordo com as indicações para este último,
bem como hormonoterapia nas doentes com RE/RP positivos e o trastuzumab nas doentes
com super-expressão da HER-2.63
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
19
8.1.4 Carcinoma de células escamosas envolvendo gânglios linfáticos cervicais
Os gânglios linfáticos cervicais são o local metastático mais comum do carcinoma de
células escamosas de um primário desconhecido, no entanto este tipo de tumores são
pouco comuns, correspondendo apenas a 5% de todos os CPD.64 Estes doentes geralmente
são de meia-idade ou idosos e a grande maioria apresenta factores de risco para cancro da
cabeça e pescoço, tais como consumo de álcool e tabaco. 47,64
A avaliação diagnóstica passa por tentar identificar o local primário, usualmente na
região da cabeça e pescoço. Está recomendada a realização de uma
nasofaringolaringoscopia com biópsia da mucosa de todas as áreas suspeitas, TAC da
região cervical, endoscopia digestiva alta e broncoscopia em doentes com sintomas
pulmonares e TAC de tórax negativa.47 A amigdalectomia bilateral pode detectar o tumor
primário em cerca de 30% dos doentes com esta apresentação64 e a PET-CT é capaz de
detectar o local primário em cerca 25% dos casos que permaneceram indetectáveis com
outras técnicas.65
Devem ser pesquisados no material da biópsia do gânglio linfático o genoma dos
vírus Epstein-Barr (EBV), cuja presença é específica para um tumor primário na
nasofaringe66, e o genoma do Papiloma Vírus Humano-16 que é específico de um tumor
primário na orofaringe.67
Quando estão envolvidos os gânglios cervicais inferiores ou supraclaviculares deve-
se suspeitar de um tumor primário nos pulmões ou no esófago, e neste caso deve ser
realizada uma broncofibroscopia e/ou uma esofagoscopia caso a TAC torácica seja
negativa.67
Tratamento
Nos casos em que o local do primário permanece desconhecido, o doente deve ser
tratado de acordo com as recomendações para um carcinoma da cabeça e pescoço
localmente avançado.47
Os doentes no estadio pN1 sem extensão extracapsular podem ser tratados apenas
com cirurgia local. Nos restantes, a cirurgia deve ser complementada com RT bilateral dos
gânglios cervicais e RT da faringe e laringe. Embora o impacto da quimioterapia sistémica
neste grupo de doentes não esteja esclarecido, esta deve ser recomendada, particularmente
nos doentes com adenopatias N2 ou N3.1,5
Alguns desses doentes têm sobrevivências longas (5 anos ou mais) e mesmo a cura,
situações mais comuns em doentes com doença ganglionar em estadio N1 ou N2.5
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
20
8.1.5 Linfadenopatias inguinais isoladas de um carcinoma de células escamosas
A maioria dos doentes com esta apresentação têm um cancro primário na região
genital ou anorrectal.47
Nestes casos, deve ser realizado um exame rigoroso da região genito-anal, um
toque rectal (e preferencialmente uma proctoscopia), uma avaliação ginecológica com
colposcopia e um exame da pele dos membros inferiores, com biópsia de todos os locais
suspeitos.8,47
Neste grupo de doentes é particularmente importante a identificação do cancro
primário uma vez que nos carcinomas espinocelulares do colo uterino, vulva, vagina e canal
anal, existem tratamentos eficazes e com intenção curativa mesmo após a invasão dos
gânglios regionais.47
Tratamento
A base do tratamento é a cirurgia loco-regional com esvaziamento ganglionar
seguida de radioterapia.5,8 O papel da quimioterapia sistémica ainda não foi avaliado, no
entanto, o aparecimento de modalidades terapêuticas combinadas com quimioterapia e
radioterapia para outros carcinomas escamosos desta região, nomeadamente do ânus, colo
uterino e bexiga sugere que o mesmo tratamento possa ser aplicado nos doentes com esta
apresentação cujo primário não foi identificado.8,47
8.1.6 Carcinomas neuroendócrinos de primário desconhecido
Os carcinomas neuroendócrinos são um grupo heterogéneo de tumores que se
caracterizam pela presença de grânulos secretores intra-citoplasmáticos e/ou pela
expressão de numerosos marcadores proteicos.47
São tumores pertencentes ao “subgrupo de CPD com prognóstico favorável” no
entanto a caracterização patológica do seu grau de diferenciação tem implicações
terapêuticas e pode prever o seu comportamento clínico, daí que a sua classificação tenha
sido revista pela Organização Mundial de Saúde em 2000, sendo divididos em 2 grandes
grupos:25
a) Carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados ou de baixo grau
b) Carcinomas neuroendócrinos mal diferenciados ou de alto grau
Tratamento
O primeiro grupo corresponde aos carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados
ou de baixo grau (ex: tumor carcinóide, tumor de células das ilhotas, feocromocitoma), e
representam uma minoria (10%) dos tumores neuroendócrinos de primário desconhecido.
Podem surgir esporadicamente ou em associação a outros tumores endócrinos (síndrome
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
21
MEN 1 ou 2). Ocasionalmente surgem como um CPD envolvendo geralmente o fígado,
ossos ou gânglios linfáticos.68
Estas neoplasias são peculiares por duas razões: pela síndrome carcinóide que
podem causar, que está relacionada com a libertação de substâncias bioactivas pelo tumor,
e pela sua lenta progressão, com uma sobrevivência média de 124 meses, apesar de cerca
de 20% dos doentes apresentarem múltiplas metástases na altura do diagnóstico.69
O tratamento inclui a diminuição da massa tumoral com ressecção das metástases
se tecnicamente possível, químio-embolização ou ablação por radiofrequência. A síndrome
carcinóide é tratada com análogos da somatostatina, como o octreotrido (visando diminuir a
secreção das substâncias bioactivas).25
A quimioterapia sistémica com platina, doxorrubicina e 5-fluorouracil, isoladamente
ou em combinação apresenta uma taxa de resposta baixa, daí não ser usada.25
O segundo grupo representado pelos carcinomas neuroendócrinos pouco
diferenciados ou de alto grau corresponde a cerca de 90% deste tipo CPD, inclui o
carcinoma de pequenas células anaplásico e o carcinoma pouco diferenciado de grandes
células.
Este grupo apresenta uma sobrevivência média de 10 meses, e metade estão
metastizados na altura do diagnóstico.
Os doentes com carcinoma de pequenas células anaplásico, correspondem a 15%
de todos os carcinomas neuroendócrinos de primário desconhecido, geralmente possuem
um tumor primário localizado nos pulmões e devem ser investigados com TAC do tórax e
broncoscopia. Esse subtipo apresenta uma boa resposta à quimioterapia sistémica sendo
recomendados regimes baseados em cisplatina ou carboplatina e etoposídeo.
Os carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados de grandes células
correspondem a 75% de todos os carcinomas neuroendócrinos de primário desconhecido.
São um grupo heterogéneo com difícil identificação do local do primário. Não se associam a
síndrome carcinóide e apresentam boas taxas de resposta à quimioterapia. Têm uma
sobrevivência média de 15 meses, situando-se entre os bem diferenciados e os anaplásicos
de pequenas células, que são as duas pontas do espectro da doença. O tratamento tem por
base a quimioterapia sistémica semelhante à usada no tratamento do cancro do pulmão de
pequenas células.25
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
22
8.1.7 Metástases osteoblásticas no homem
Nos homens que apresentam metástases ósseas com adenocarcinoma, deve-se
suspeitar de um cancro prostático metastizado, principalmente se estas lesões são
osteoblásticas.8
Com esta apresentação deve ser determinada a expressão do PSA na biópsia do
tumor ou se o nível sérico deste marcador está elevado. Qualquer um dos casos confirma a
hipótese de adenocarcinoma prostático.1,47
Tratamento
O tratamento deve seguir as orientações para o cancro da próstata metastizado,
estando recomendada a hormonoterapia com bloqueio androgénico ou a castração cirúrgica
(orquidectomia), ambos com boas taxas de resposta e aumento da sobrevivência.1,8
Ainda que o PSA seja negativo na biópsia ou o nível sérico seja baixo, não se pode
afastar totalmente o diagnóstico de cancro da próstata. Nestas situações, caso o quadro
clínico seja compatível (lesões predominantemente osteoblásticas e no esqueleto axial) está
recomendado iniciar o tratamento empírico com hormonoterapia.28
A maioria dos homens com adenocarcinoma de primário desconhecido e
envolvimento ósseo possui lesões osteolíticas e níveis de PSA normais. Estes doentes não
respondem ao bloqueio hormonal e devem ser tratados com quimioterapia empírica tal como
os restantes CPD de mau prognóstico.47
8.1.8 Metástase única e pequena
Ocasionalmente apenas uma única lesão é identificada após extensiva investigação
clínica e imagiológica. As lesões únicas podem ser encontradas em vários locais, sendo
mais comuns nos gânglios linfáticos, cérebro, pulmões, supra-renal, fígado, osso e pele.
Com esta apresentação deve-se considerar a hipótese, da lesão ser um cancro primário
com uma localização incomum que está a simular uma lesão metastática, no entanto, a
clínica ou os achados histo-patológicos da lesão excluem facilmente esta possibilidade.
Na maioria dos doentes com uma única metástase, outras lesões tornam-se
evidentes em pouco tempo, no entanto o tratamento local por vezes resulta numa longa
sobrevivência.
Antes de efectuar qualquer tratamento deve-se realizar uma PET para excluir a
presença de outras lesões.43 Se estas não forem detectadas, a ressecção cirúrgica e/ou
radioterapia local devem ser os tratamentos de eleição. O uso da quimioterapia sistémica
concomitantemente com a terapia local ainda não está definido.8,47
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
23
8.2 Tratamento dos subgrupos com prognóstico desfavorável
A maioria dos CPD (cerca de 80%) apresenta um prognóstico desfavorável. Muitos
destes doentes têm adenocarcinomas com múltiplas metástases no fígado, pulmões,
cérebro e ossos na altura do diagnóstico, com baixa resposta à quimioterapia sistémica e
uma sobrevivência média de 6 meses.5,7,8
A quimioterapia tem sido a pedra angular para o tratamento destes doentes cujo
estado geral o permita, e nos últimos 40 anos quase todos os fármacos citotóxicos têm sido
utilizados, isoladamente ou em regimes combinados, alguns dos quais têm mostrado algum
valor.5,8
Nas décadas de 1960 e 1970 a quimioterapia usada no tratamento dos CPD eram
regimes baseados no fluorouracilo e adriamicina. Outros fármacos usados eram a:
ciclofosfamida, mitomicina-C, nitrosoureias e a vincristina, obtendo uma taxa de resposta
inferior a 20%, com uma sobrevivência média de 3 a 7 meses.5
Na década de 1980, com a introdução dos fármacos contendo platina: cisplatina e
carboplatina, bem como o seu uso em regimes combinados com outros fármacos incluindo
etoposídeo, antraciclinas, alcalóides da vinca, ciclofosfamida, bleomicina e mais
recentemente gemcitabina e vinorelbina, verificou-se uma melhoria na taxa de resposta para
40 a 50% dos doentes e aumento da sobrevivência em mais alguns meses.5
Desde 1995, o uso de um taxano (paclitaxel ou docetaxel) em combinação com um
composto de platina melhorou as taxas de resposta para a maioria dos doentes
pertencentes aos grupos de mau prognóstico.8 Vários ensaios clínicos de fase II mostraram
boas taxas de resposta (30 a 48%) e maior sobrevivência (11 a 13,4 meses) com regimes
triplos de paclitaxel/carboplatina/etoposídeo, tendo permanecido como regime comummente
usado na prática clínica.70-72
Como mostram estudos recentes, este regime triplo não funciona melhor e tem
maior toxicidade que outros regimes duplos frequentemente usados, nomeadamente o
paclitaxel-carboplatina73, docetaxel-gencitabine74 e gemcitabine-irinotecan75 com
sobrevivências entre os 9 e os 11 meses, constituindo deste modo alternativas válidas.
Nos últimos anos, o aparecimento de novos fármacos de maior espectro e dos
fármacos biológicos dirigidos a alvos específicos estão a proporcionar uma nova esperança
a estes doentes.76
Com a aprovação pela FDA dos agentes biológicos bevacizumab (inibidor do factor
de crescimento vascular endotelial) e do erlotinib (inibidor do receptor do factor de
crescimento epitelial) foram desenvolvidos novos estudos de fase II. Hainsworth JD et al
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
24
(2007)77 num ensaio clínico de fase II com 52 doentes com CPD de mau prognóstico,
submetidos a terapêutica combinada de bevacizumab e erlotinib demonstraram uma
sobrevivência média de 7,4 meses.
Estes resultados foram o ponto de partida para um novo ensaio clínico de fase II
onde se utilizou uma combinação de 4 fármacos: paclitaxel/carboplatina mais
bevacizumab/erlotinib. Os resultados demonstraram uma sobrevivência média de 12,6
meses, e uma taxa de sobrevivência ao fim de 2 anos de 27%, tendo sido o tratamento bem
tolerado na globalidade.78
Estes resultados demonstram que são necessários novos ensaios clínicos de fase III
utilizando regimes combinados de fármacos biológicos e drogas antineoplásicas para
estudar e comparar a eficácia destes regimes.
Até ao momento, ainda não há nenhum dado definido ou inequívoco obtido a partir
de ensaios clínicos de fase III que prove que alguma terapêutica sistémica seja superior e
aumente a sobrevivência comparando com os melhores cuidados de suporte dos doentes
com CPD com factores de mau prognóstico.5,8
De salientar que uma análise crítica dos resultados dos vários ensaios clínicos
realizados é dificil uma vez que há uma grande heterogeneidade dos doentes incluídos nos
diferentes grupos, o número de doentes é muito pequeno, e habitualmente sem grupo de
controlo.
Tabela 7 – Tratamento dos CPD
Grupo de CPD Tratamento recomendado
Carcinoma pouco diferenciado com distribuição mediana (síndrome de células germinativas extra-gonadal)
Quimioterapia combinada baseada em platina
Mulheres com carcinomatose peritoneal Semelhante ao cancro do ovário estadio III da FIGO: Cirurgia citorredutora seguida de QT baseada em platina
Mulheres com adenocarcinoma envolvendo apenas gânglios linfáticos axilares
Esvaziamento axilar seguida de mastectomia ou RT da axila e mama + QT adjuvante ou neoadjuvante idêntico ao cancro da mama com similar estadio ganglionar + Hormonoterapia e/ou trastuzumab de acordo com IHQ
Carcinoma de células escamosas envolvendo gânglios linfáticos cervicais
Dissecção cirúrgica radioterapia quimioterapia
Linfadenopatias inguinais isoladas de um carcinoma de células escamosas
Dissecção cirúrgica radioterapia quimioterapia
Carcinomas neuroendócrinos de primário desconhecido QT combinada de platina e etoposídeo
Metástases osteoblásticas em homens Hormonoterapia semelhante ao cancro da próstata metastizado
Metástase única e pequena Tratamento local cirurgia ou radioterapia
Múltiplas metástases no fígado, osso, cérebro
(CPD de mau prognóstico)
Quimioterapia paliativa para os doentes com bom estado geral ou melhoria dos cuidados de suporte
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
25
9. CASO CLÍNICO
Mulher de 44 anos com antecedentes de trombose venosa ilío-femural direita há 17
anos tendo sido hipocoagulada durante um ano, sem outros antecedentes patológicos
pessoais ou familiares de relevo, é seguida no serviço de Oncologia do Centro Hospitalar do
Porto-HSA desde 21 de Julho de 2009.
Em Janeiro de 2009 fez mamografia e ecografia mamária de rastreio que eram
normais. Em Fevereiro de 2009 em autoexame nota uma adenopatia na axila esquerda.
Clinicamente confirma-se a adenopatia axilar com cerca de 1,5 cm, dura, móvel, não
dolorosa, sem qualquer massa palpável em ambas as mamas, alterações cutâneas ou
corrimento mamilar.
A biópsia aspirativa por agulha fina (CBA) realizada em Abril de 2009 revelou
carcinoma e o estudo IHQ demonstrou positividade para as citoqueratinas AE1/AE3, RE/RP
positivos, anticorpos para a HMB-45 negativos, sendo sugestivos de metástase de
carcinoma de mama.
Com a hipótese de um cancro da mama como foco primário, realizou mamografia e
ecografia mamárias bilaterais que revelaram área de distorção do estroma no QSE da
mama esquerda cuja core biópsia, não revelou células neoplásicas.
Fez ressonância magnética mamária bilateral que foi normal. A TAC toraco-
abdomino-pélvica revelou um nódulo de 6 mm no pulmão direito e lesões milimétricas de
significado indeterminado. A Tomografia de Emissão de Positrões (PET-CT) apenas revelou
hiperfixação nos gânglios da axila esquerda.
Dia 3 Julho de 2009 foi submetida a esvaziamento ganglionar nível II da axila
esquerda. O exame anatomopatológico revelou carcinoma em 2 dos 18 gânglios removidos,
com RE e RP positivos e receptores do factor de crescimento epitelial 2 (HER-2), TTF-1,
tireoglobulina e CK7 negativos.
Fez quimioterapia com 6 ciclos de CEF (Ciclofosfamida, Epirrubicina e Fluorouracilo)
de 9 de Julho a 29 de Dezembro de 2009. Seguida de radioterapia da mama e cadeias
ganglionares axilares e supraclaviculares esquerdas na dose total de 50 Gys com boost a
toda a mama esquerda na dose de 10 Gys e hormonoterapia com inibidor da aromatase
(letrozol), estando previsto manter durante 5 anos.
A TAC toraco-abdomino-pélvica de reavaliação em Dezembro 2009, revelou
micronódulos pulmonares, o maior de 11 mm, pelo que repetiu a PET-CT a 25 de Janeiro de
2010 que foi normal. Última TAC toraco-abdominal a 6 de Maio de 2010 apenas revela
micronódulo pulmonar direito com 6 mm.
Mantém vigilância no Serviço de Oncologia sem evidência de recidiva.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
26
10. DISCUSSÃO
As metástases nos gânglios axilares de adenocarcinoma ou carcinoma mal
diferenciado de primário desconhecido representam uma entidade clínica rara.
Correspondem a cerca de 0,12 a 0,67% de todas as neoplasias malignas39 e devem levar à
suspeita de um cancro da mama oculto. Esta forma de apresentação de cancro da mama é
rara, correspondendo a menos de 1% de todos os cancros da mama.8,53,59
É conhecido que metástases ganglionares axilares podem derivar de tumores
primários da mama com menos de 1 cm, como reportado numa série de 953 doentes com
cancro da mama em que metástases axilares foram detectadas em 20% dos tumores com
menos de 1 cm.79
Além do cancro da mama, muitos outros podem metastizar para os gânglios axilares,
tais como os cancros do pulmão, tiróide, estômago, cólon, recto e pâncreas, no entanto esta
forma de apresentação inicial é muito rara nestes tumores.53,59
Numa mulher com metástase de carcinoma nos gânglios da axila, deve-se suspeitar
de um cancro da mama em estadio II ou III.8,47 A tendência é fazer um estudo exaustivo para
detectar o tumor primário, no entanto, na maioria dos casos estes falham nessa detecção.
G. Pentheroudakis et al demonstraram que a mamografia detecta o local primário da
lesão em 20% dos casos e que a ressonância magnética mamária revela o primário em
cerca de 59% das doentes.39 Vários estudos mostraram que o cancro da mama não é
encontrado mesmo após a mastectomia em aproximadamente 1/3 dos casos.53,80-82
A mamografia e a ecografia mamária estão recomendadas na investigação destas
neoplasias,8 bem como a ressonância magnética nos casos em que estes exames são
negativos.1,39-42 A PET-CT tem sido usada com sucesso na investigação destes casos, no
entanto a sua utilidade não está totalmente comprovada.31,83
A doente tinha realizado 2 meses antes da detecção da adenopatia axilar uma
mamografia e ecografia mamária de rastreio, que eram normais. Como estudo inicial
realizou-se uma CBA da adenopatia, tendo sido diagnosticado carcinoma. Com este
diagnóstico histológico está recomendado rever as imagens das mamografias e/ou
ecografias mamárias prévias.40 A doente foi submetida a nova mamografia e ecografia
mamária bilateral que revelaram área de distorção no estroma do QSE da mama esquerda,
e conforme as recomendações foi submetida a core biópsia, cujo resultado foi negativo para
neoplasia.39,40
Após mamografia e ecografia mamária com biópsia das áreas suspeitas negativas, a
doente foi submetida a ressonância magnética mamária bilateral que foi normal. A TAC
toraco-abdomino-pélvica realizada para completar o estadiamento revelou nódulos
pulmonares de significado inespecífico, o maior com 6 mm de diâmetro. Com a hipótese de
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
27
podermos estar perante um cancro pulmonar primário ou metastático, foi realizada a PET-
CT, que embora não esteja validada para a detecção ou estadiamento ganglionar dos
cancros da mama,31,83 neste caso revelou-se útil ao confirmar apenas o envolvimento axilar.
Os marcadores imuno-histoquímicos são úteis para diferenciar o carcinoma da mama
metastático do adenocarcinoma de outras localizações. Os resultados positivos para os RE
e RP na biópsia do gânglio axilar são sugestivos de cancro da mama, sendo a positividade
para as citoqueratinas AE1/AE3 característica das células epiteliais e o resultado negativo
do marcador HMB-45 diminui a hipótese de se tratar de um melanoma.32
Kaufmann et al.84 estudaram a diferenciação do cancro da mama metastático de
outros adenocarcinomas metastáticos através da IHQ. Segundo estes investigadores a
sensibilidade e a especificidade da expressão dos RE no carcinoma da mama em
comparação com todos os outros carcinomas foram de 64% e 95% respectivamente, com
menores valores encontrados para a expressão dos RP. Também mostram que a expressão
da proteína GCDFP-15 tem uma sensibilidade de 98% e uma especificidade de 96%, tendo
a combinação dos receptores GCDFP-15 e RE ou RP uma sensibilidade de 83% e uma
especificidade de 93% no carcinoma da mama. Han et al85 mostraram que a expressão do
gene da mamaglobina é um importante marcador de cancro da mama metastático com uma
sensibilidade de 84% e uma especificidade de 85%.
A pesquisa dos RE/RP é positiva em 40-50% dos casos dos CPD com esta
apresentação, no entanto RE/RP negativos não excluem o diagnóstico de cancro da mama,
podendo também ser expressos por outros tumores, tais como o cólon, ovário, endométrio,
rim, melanoma e tumores écrinos.53 A expressão de RE/RP está associada a um melhor
prognóstico, podendo os doentes beneficiar de hormonoterapia.
A expressão da HER-2 é positiva em 30% dos cancros com esta apresentação,39
embora não permita a identificação do primário, uma vez que além do cancro da mama,
muitos outros podem expressar esta proteína, tais como os cancros do pulmão, ovário,
cólon, estômago.54 A super-expressão desta proteína tem implicações terapêuticas e
prognósticas, uma vez que estes tumores estão associados a uma maior agressividade, e
podem responder ao tratamento com o anticorpo monoclonal trastuzumab.54,86,87
O tratamento do carcinoma de primário desconhecido com metástases axilares
permanece controverso. Tradicionalmente o tratamento de escolha era a mastectomia
radical ou modificada.59
Segundo G. Pentherodakis et al (2010), é consensual a dissecção ganglionar axilar
de nível I ou II como componente essencial do tratamento, permitindo um estadiamento
mais correcto, melhor prognóstico bem como controlo local da doença. Após a dissecção
ganglionar, a irradiação da mama pode ser uma alternativa à mastectomia, resultando numa
taxa de recorrência loco-regional de 15-25%.39 A mastectomia é a única modalidade que faz
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
28
uma extirpação cirúrgica inequívoca da doença no caso de primário oculto, obtém tecido
adicional para estudo, tem uma taxa de recorrência loco-regional de 4-15% e evita a
necessidade de estudos radiológicos adicionais para seguimento da mama tratada.39
Foroudi et al (2000)88 referiram uma taxa de recorrência local de 100% nas doentes
com CPD axilar que apenas fizeram a exérese dos gânglios atingidos, de 30% nas doentes
tratadas com esvaziamento axilar seguida de RT da mama e de 0% no grupo tratado com
esvaziamento axilar e mastectomia. No entanto, em estudos subsequentes, Vlastos et al
(2001)60, Medina-Franco et all (2002)61 e Shannon et al (2002)62 demonstraram não haver
diferenças estatísticas significativas na recorrência loco-regional e na sobrevivência nas
doentes tratadas com mastectomia versus as tratadas com radioterapia da axila e mama
ipsilateral após o esvaziamento axilar.
Permanece controversa a escolha do tratamento a efectuar na mama ipsilateral após
o esvaziamento axilar, podendo efectuar-se a mastectomia ipsilateral para as doentes que
aceitem esta cirurgia mutilante ou apenas RT da mama ipsilateral.39
Em vista da falta de evidência para qualquer diferença biológica ou de prognóstico do
carcinoma de primário desconhecido da axila em relação ao cancro da mama com gânglios
positivos, estes doentes devem receber terapêutica sistémica adjuvante de acordo com as
indicações para este último. Apesar da falta de estudos do uso da quimioterapia
neoadjuvante nestes doentes, no caso de massas ganglionares axilares fixas (N2) a
administração de QT neoadjuvante seguida do esvaziamento ganglionar é uma opção
válida.8,39
Neste caso a doente foi submetida a QT sistémica com 6 ciclos de CEF
(Ciclofosfamida, Epirrubicina e Fluorouracilo), seguida de hormonoterapia com um inibidor
da aromatase de 3ª geração – letrozol.
A opção de hormonoterapia adjuvante com letrozol foi ditada pelo facto da doente ter
antecedentes de trombose venosa periférica, ter ficado amenorreica com a quimioterapia, os
estudos hormonais revelarem estado de menopausa e durante a quimioterapia ter feito
episódio de trombose profunda do membro inferior.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
29
11. CONCLUSÃO
O cancro de primário desconhecido é relativamente comum e representa cerca de
3% a 5% de todos os cancros diagnosticados. A sua apresentação é variada, reflectindo as
diferentes origens histológicas e a história natural pouco usual destes tumores. Em parte por
estas razões, os padrões de seguimento definidos para estes doentes podem não ser
indicativos da grande variedade de apresentações e o viés de selecção nos ensaios clínicos
é um problema significativo. Têm sido identificados subgrupos de doentes com melhor
prognóstico baseado na apresentação clínica, mas não há acordo universal e a sua inclusão
em ensaios clínicos pode alterar os resultados destes. O número de doentes com verdadeiro
CPD parece estar a diminuir à medida que os meios de imagem e avaliação patológica
melhoram, permitindo identificar o tumor primário.
De certo modo, o tratamento dos doentes com CPD tem evoluído para a identificação
de subgrupos onde escolhemos o melhor tratamento baseado na origem mais provável do
primário. Os “subgrupos favoráveis” frequentemente reportados são todos favoráveis porque
a apresentação é muito sugestiva de um possível tumor primário com um tratamento
específico (ex. mulheres com adenopatias axilares respondem bem aos regimes para o
cancro da mama, doentes com tumores escamosos do pescoço respondem bem ao
tratamento usado no cancro de células escamosas da cabeça e pescoço, etc.).
Na era moderna temos novas maneiras de identificar subgrupos de doentes com
uma origem “mais provável”. À medida que mais subgrupos são descritos usando perfis
imuno-histoquímicos, moleculares ou citogenéticos, menos doentes serão tratados com
regimes empíricos de largo espectro que têm dominado a literatura até à data.
O subgrupo de CPD de mau prognóstico permanece um grande desafio para
médicos e doentes. Muitos regimes têm mostrado ter algum valor, tendo permanecido o
Paclitaxel/Carboplatina/Etoposídeo como regime comummente usado na prática clínica,
contudo, estudos recentes mostram que os regimes duplos de Paclitaxel/Carboplatina ou
Gemcitabina/Irinotecan podem ser uma alternativa com menos efeitos laterais. As novas
terapêuticas dirigidas têm mostrado benefício em doentes com tumores primários
específicos, bem como em doentes com CPD. Se o uso destes agentes dirigidos deve ser
empírico, ou baseado na presença de biomarcadores específicos não é claro, mas a sua
incorporação em ensaios de CPD adequadamente estratificados é importante.
O caso clínico relatado reflecte uma doente com um CPD que se apresenta com
metástases axilares isoladas. A investigação das mamas revelou distorção do estroma no
QSE da mama esquerda mas a core biópsia guiada não revelou células neoplásicas. A
ressonância magnética mamária foi negativa. Os estudos de estadiamento revelaram
micronódulo de 6 mm no pulmão direito de significado indeterminado o que levou à
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
30
realização de PET-CT que apenas hiperfixou em gânglios da axila esquerda, apoiando a
hipótese de CPD da axila esquerda. Este caso pertencente a um subgrupo de CPD com
prognóstico favorável. A doente foi tratada como carcinoma da mama no estádio II com a
opção de esvaziamento ganglionar sem mastectomia seguida de radioterapia das cadeias
ganglionares e mama finalizando com boost de radioterapia à mama. Fez quimioterapia e
hormonoterapia adjuvante dado ter receptores hormonais positivos. A opção de
hormonoterapia adjuvante com letrozol foi ditada pelos antecedentes de trombose venosa
periférica, da doente ter ficado amenorreica com a quimioterapia, os estudos hormonais
revelarem estado de menopausa e durante a quimioterapia ter feito novo episódio de
trombose venosa do membro inferior.
REFERÊNCIAS
1. Briasoulis E, Pavlidis N, and Felip E (2009) Cancers of unknown primary site: ESMO
Clinical recomendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology
20(Supp4):154-155.
2. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al (1999) SEER Cancer Statistics Review
Bethesda, National Cancer Institute.
3. Levi F, Te VC, Erler G, Randimbison L, La Vecchia C (2002) Epidemiology of unknown
primary tumors. Eur J Cancer 38:1810-1812.
4. Van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen MLG, Coebergh JWW, Hillen HF (2002)
Epidemiology of unknown primary tumors; incidence and population-based survival of
1285 patients in Southeast Netherlands, 1984–1992. Eur J Cancer 38:409–413.
5. Pavlidis N (2007), Forty years experience of treating cancer of unknown primary. Acta
Oncologica 46:592-601.
6. Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenzi R (2004) Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer 100(9):1776-1785.
7. Greco FA, Hainsworth JD (1997) Cancer of unknown primary site. In: DeVita TV,
Hellman S, Rosenberg SA (ed) Cancer: Principles and Practice of Oncology.
Philadelphia J.B. Lippincott co, pp 2423–2443.
8. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, Greco FA (2003) Diagnostic and therapeutic
management of cancer of an unknown primary. European Journal of Cancer 39:1990-
2005.
9. Lembersky BC, Thomas LC (1996) Metastases of unknown primary site. Med Clin N Am
80(1): 153-171.
10. Nystrom JS, Weiner JM, Heffelfinger-Juttner J, et al (1997) Metastatic and
histologic presentation in unknown primary cancer. Semin Oncol 4:53-58.
11. Le Chevalier T, Cvitkovic E, Caille P, et al (1988) Early metastatic cancer of unknown
primary origin at presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients.
Arch Intern Med 148:2035–2039.
12. Bugat R et al (2002) Summary of the standards, options and recommendations for the
management of patients with carcinoma of unknown primart site. British Journal of
Cancer 89(Suppl I):S59-S66.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
31
13. James L. Abbruzzese, Marie C. Abbruzzese, Renato Lenzi, Kenneth R. Hess, and
Martin N. Raber (1995) Analysis of a diagnostic strategy for patients with suspected
tumors of unknown origin. Journal of clinical oncology 13(8):2094-2103.
14. Greco FA, Hainsworth J (2009) Introduction: Unknown primary cancer. Seminars in
oncology 36(1):6-7.
15. Klaus Pantel and Ruud H. Brakenhoff (2004) Dissecting the metastatic cascade. Nature
4:448-456.
16. Wood LA et al (1998) Monozygotic twin brothers with primary immunodeficiency
presenting with adenocarcinoma of unknown primary. Acta Oncol 37:77-81.
17. McColloch EA (2003) Stem cells and diversity. Leukemia 17:1042.
18. Calabrich AF (2009) Câncer metastático de sitio primário oculto. In
http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1933
19. Visser O et al (1993) Incidence of cancer in the Netherlands 1993. Utrecht. The
Netherlands Cancer Registry.
20. Registo Oncologico Nacional. Incidência de cancro em Portugal em 2001. Instituto
português de oncologia de Francisco Gentil. Maio 2008, Mediana SA.
21. Briasouris E, Pavlidis N (1997) Cancer of unknown primary origin. Oncologist 2:142-152.
22. Karin AO (2009) Pathologic evaluation of unknown primary cancer. Seminars in
oncology 36(1):8-37.
23. Muir C (1995) Cancer of unknown primary site. Cancer 75:353-6.
24. Oien KA, Dennis JD, Evans TJR (2007) Metastatic adenocarcinoma of unknown origin.
In Kirkham N, editor. Progress in pathology 7. Cambridge, UK: Cambridge University
Press:135-162.
25. David R. Spigel, John D. Hainsworth, F. Anthony Greco (2009) Neuroendocrine
Carcinoma of unknown primary site. Seminars in oncology 36(1):52-59.
26. Nystrom JS et al (1977) Metastatic and histologic presentation in unknown primary
cancer (Abstract). Semin Oncol 4:53-58
27. H. F. P. Hillen (2000) Unknown primary tumours. Postgraduate Medical Journal 76:690-
693.
28. Paulo Ferreira, Adriano Rodrigues, Anabela Sá, Nascimento Costa, Armando Porto
(2001) Neoplasia de localização primária desconhecida. Medicina interna 8(2):89-92.
29. Stewart JF et al (1979) Unknown primary adenocarcinoma: incidence, investigation and
natural history. Br Med J 1:1530-1533
30. Dabbs DJ. (2002) Diagnostic immunohistochemestry. Edinburgh UK. Churchill
Livingstone, 115-155
31. Delgado Bolton RC, Carreras JL (2005) The roles of PET and CT/PET as preoperative
studies. Breast Cancer Research 7(Suppl1):S7.
32. Sierra R J (1992) Imunocitoquimica e marcadores epiteliales. Revista de Dermatologia
Venezuelana 30:83-86.
33. DeYoung BR, Wick MR (2000) Immunohistologic evaluation of metastatic carcinomas of
unknown origin. Semin Diagn Pathol 17:184-93.
34. Tot T (2002) Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers: usefulness in discriminating primary
from metastatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 38:758-63.
35. Bosl GJ, Dmitrovsky E, Reuter V, Samaniego F, Murty VVVS, Chaganti RSK. (1989) A
specific karyotypic abnormality in germ cell tumours (abst). Proc Am Soc Clin Oncol
8:131.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
32
36. Monzon FA, Lyons-Weiler M, Buturovic LJ, et al (2009) Multicenter validation of a 1550
gene expression profile for identification of tumor tissue of origin. J Clin Oncol 27:2503–
2508.
37. Ma XJ, Patel R, Wang X, et al (2006) Molecular classification of human cancers using a 92- gene real time quantitative polymerase chain reaction assay. Arch Pathol Lab Med 130:465- 473.
38. Rosenfeld N, Aharonov R, Meiri E (2008) MicroRNAs accurately identify cancer tissue origin. Nat Biotech 26:426-429.
39. Pentheroudakis G, Lazaridis G and Pavlidis N (2010) Axillary nodal metastases from
carcinoma of unknown primary (CUPUAx): a systematic review of published evidence.
Breast Cancer Res Treat 119:1-11.
40. Eun Younk Ko et al (2007) Breast MRI for evaluating patients with metastatic axillary
lymph node and initial negative mammography and sonography. Korean J Radiol
8(5):382-389
41. Berg WA, Gutierrez L et al (2004) Diagnostic accuracy of mammography, clinical
evaluation, US, and MR in preoperative breast cancer. Radiology 233:830-49.
42. Dershaw DD (2004) Magnetic resonance imaging as a clinical tool. Radiology 231:256-
264
43. Rades D et al (2001) Localised disease in cancer of unknown primary (CUP): The value of positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management. Ann Oncol 12:1605-9
44. Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Abbruzzese JM, Raber MN (1995) Unknown primary in Clinical oncology, ed Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, et al (Churchill Livingstone, New York):1833–1845.
45. Shahangian S, Fritsche HA (1989) Serum tumor markers as diagnostic aids in patients with unknown primary tumors. Cancer Bulletin 41:152.
46. Ruddon RW, Norton J (1993) Use of biological markers in the diagnosis of cancers of unknown primary site. Semin Oncol 20:251–260.
47. Hainsworth J, Fizazi K (2009) Treatment for patients with unknown primary cancer and favorable prognostic factors. Seminars in oncology 36(1):44-51.
48. Stéphane Culine (2009) Prognostic Factors in unknown primary cancer. Seminars in oncology 36(1):60-64.
49. Motzer RJ, Rodriguez E, Reuter VE, et al (1995) Molecular and cytogenetic studies in the diagnosis of patients with mid-line carcinomas of unknown primary site. J Clin Oncol 13:274
50. McGuire WP, et al (1996) Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage V ovarian cancer. N Engl J Med 334:1-6
51. Vasey PA, Jayson GC, et al (2004) Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel as first-line chemotherapy for ovarian canrcinoma. J Natl Cancer Inst 96:1682-91.
52. Shah IA, Jyram L, Gani OS, et al (1998) Papillary serous carcinoma of the peritoneum in man: a case report. Cancer 82:860-6
53. Hajime Abe, Hiroyuki Naitoth, et al (2000) Occult breast cancer presenting axillary nodal metastasis: A case report. Jpn J Clin Oncol 30(4):185-287
54. Hirofumi Asakura, et al (2005) Unknown primary carcinoma, diagnosed as inflammatory breast cancer, and successfully treared with trastuzumab and vinorelbine. Int J Clin Oncol 10:285-288.
55. MS Lloyd, AG Nash (2001), “Ocult” breast cancer. Ann R Coll Surg Eng 83:420-424.
56. Henry-Tillman RS, et al (1999) Role of breast magnetic imaging in determining breast as source of unknown metastatic lymphadenopathy. Am J Surg 178:496-503.
57. Van Goethem M, et al (2006) Magnetic resonance imaging in breast cancer. Eur J Surg Oncol 32:906-908.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
33
58. Block ET, et al (1998) Positron emission tomography in diagnosis of occult adenocarcinoma of the breast. Am J Surg 32:901-10.
59. Hironori Yanaguchi, et al (2006) Occult breast cancer presenting as axillary metastases. The Breast 15:259-62.
60. Vlastos G, et al (2001) Feasibility of breast preservation in the treatment of occult primary carcinoma presenting as axillary metastases. Ann Surg Oncol 8:425-31.
61. Medina-Franco H, et al (2002) Occult breast carcinoma presenting with axillary lymph nofr metastasese. Rev Invest Clin 54:204-208.
62. Shannon C, et al (2002) Occult primary breast carcinoma presenting as axillary lymphadenopathy. Breast 11:414-18.
63. Goldhirsch A, et al (2009) Thresholds for therapies:highlights of the saint Gallen International Experts Consensus on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol 10:1093.
64. Kazi RA, et al (2004) Oncologic Rationale For Bilateral Tonsillectomy In Head And Neck Squamous Cell Carcinoma Of Unknown Primary Source. The Internet Journal of Oncology 2(1):12-16.
65. Rusthoven KE, et al (2004) The role of fluoro-deoxyglucose positron emission tomography in cervical lymph node metastases from an unknown primary tumor. Cancer 101:2641-49
66. Feinmesser R, et al (1992) Diagnosis of nasopharyngeal carcinoma by DNA amplification of tissue obtained by fine-needle aspiration. N Engl J Med 326:17-21.
67. Begum S, et al (2007) Detection of human papillomavirus-16 in fine-needle aspirates to determine tumor origin in patients with metastatic squamous cell carcionoma of the head and neck. Clin Cancer Res 13:1186-91.
68. Neuroendocrine tumors. Practice guidelines in oncology (2008). National Comprehensive Cancer Network (NCCN). In http://www.nccn.org/professionals/physican:gls/PDF/neuroendocrine.pdf.
69. Yao JC, et al (2008) One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of an prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35825 cases in the United States. J clin Oncol 26:3063-72.
70. Hainsworth JD, el al (1997) Carcinoma of unknown primary site: Treatment with 1-hour
paclitaxel, carboplatin, and extended-schedule etoposide. J Clin Oncol 15:2385-93.
71. Greco FA, et al (2000) Carcinoma of unknown primary site. Cancer 89:2655-60.
72. Greco FA, et al (2004) Carcinoma of unknown primary site: Sequential treatment with
paclitaxel/carboplatin/etoposide and gemcitabine/irinotecan: A Minnie Pearl Cancer
Research Network phase II trial. Oncologist 9:644-52.
73. Briasoulis E, et al (2000) Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma: A
phase II study. The Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 18:3101-
17.
74. Pouessel D, et al (2004) Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in
patients with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 100:1257-61.
75. Hainsworth JD, et al (2010) Paclitaxel/Carboplatin/Etoposide Versus Gemcitabine/Irinotecan in the First-Line Treatment of Patients With Carcinoma of Unknown Primary Site. Cancer J 16:70–75.
76. Greco FA, Pavlidis N (2009) Treatment for patients with unknown primary carcinoma and unfavorable prognostic factors. Seminars in oncology 36(1):65-74.
77. Hainsworth JD, et al (2007) Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in carcinomas of unknown primary site: A Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 25:1747-52.
78. Greco FA (2008) Paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab/erlotinib as front-line treatment
in patients with carcinoma of an unknown primary site (abstract). J Clin Oncol 26:4607.
Cancro de primário desconhecido, a propósito de um caso clínico
34
79. Bader AA, Tio J, Petru E, Buchner M, Pfahlberg A, Volkholz H et al (2002). T1 breast cancer: identification of patients at low risk of axillary lymph node metastases. Breast Cancer Res Treat 76(1):11-17
80. Baron PL, et al (1990) Occult breast cancer preserving with axillary metastases: updated management. Arch Surg 125:210-4.
81. Kemeny MN, et al (1986) Occult primary adenocarcinoma with axillary metastases. An J Surg 152:43-47.
82. Patel J, et al (1981) Axillary lymph node metastases from an occult breast cancer (Abstract). Cancer 47:2923-7.
83. Sachelarie I, et al (2005) Integrated PET-CT: Evidence-based review of oncology indications. Oncology 19(4). In http://www.diagnosticimaging.com/ct/article/10165/105858
84. Kaufmann O, Deidesheimer T, Muehlenberg M, Deicke P, Dietel M (1996) Immunohistochemical differentiation of metastatic breast carcinomas from metastatic adenocarcinomas of other common primary sites. Histopathology 29:233–40.
85. Han JH, Kang Y, Shin HC, et al (2003) Mammaglobin expression in lymph nodes is an important marker of metastatic breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med 127:1330–4.
86. Kataja V and Castiglione M (2009) Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diangosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20(Suppl 4): iv10-iv14, doi:10.1093/annonc/mdp114.
87. Cardoso F and Castiglione M (2009) Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diangosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20(Suppl4): iv15-iv18, doi:10.1093/annonc/mdp115.
88. Foroudi F, Tiver KW (2000) Occult breast carcinoma presenting as axillary metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:143–147.
AAggrraaddeecciimmeennttooss
A todos os profissionais do Serviço de Oncologia do Hospital de Santo António-CHP,
em particular ao Sr. Prof. Dr. Franklim Marques, pela disponibilidade, empenho e
dedicação prestada, que foi imprescindível para a concretização desta dissertação,
bem como pela valorização da minha formação médica nestes últimos dois anos do
mestrado integrado em medicina.
O autor, Telmo Santos