Evidências para utilização dos novos anticoagulantes

Celso Arrais RodriguesProfessor Adjunto Disciplina de Hematologia -

UNIFESP

Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia

TVP MMII

TEPTVP MMSS

TV CEREBRAL

INTRA-ABDOMINAIS

– Complicação frequente e potencialmente grave

– Localização

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

TEV é a principal causa de morte no mundo

>500.000 mortes/ano1

1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910

300.000 mortes/ano2

Mundo ~3 milhões de mortes por ano

SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA

EMBOLIA PULMONAR MACIÇA

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

– Complicações potencialmente graves/fatais

Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.

Incidência: 1-3:1.000TROMBOEMBOLISMO VENOSO

AUMENTA COM A IDADE

ATIII (Xa + IIa)

Heparina

1930s1930s

ATIII (Xa)

InibidorIndireto do Xa

20022002

IIa

Inibidor diretode trombina

via oral

20042004

ATIII(Xa > IIa)

LMWH

1980s1980s

II, VII, IX, X(Protein C,S)

AntagonistasDa Vitamin K

1940s1940s

Xa

Inibidor direto do Xa

oral

20082008

Evolução dos anticoagulantes

IIa

Inibidoresdiretos detrombina

1990s1990s

*dabigatran 2008

Novos anticoagulantes

Anti-FXa• Rivaroxaban (o)• Apixaban (o)• Edoxaban (o) • Otamixaban (p)• LY-517717 (o)• DX-9065a (p)• Betrixiban (o)• TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-thrombin)• Dabigatran (o)• Odiparcil (o)• Flovagatran (p)• Pegmusirudin (p)• Peg-hirudin (p)• Desirudin (p)

O:Oral, P:Parenteral

FibroblastoFT

VIIa

VII

VIIa

Macrófago

TNF-/IL-1

Fibroblasto

Macrófago

FTVIIa

VIIaVII

Fibroblasto

Macrófago

FTVIIa

VIIaVII

IIa

XVIIa

INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA

FT

FT

Célula com expressãode FT

Xa Va

II

IIa

XVIIa

EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA

FT

FT

Célula com expressãode FT

Xa Va

II

IIa

Plaqueta

V

VIII

VIIIa

vWF

vWF

Va

V

VIIaPLAQUETA ATIVADA

XVIIa

AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA

FT

FT

Célula com expressãode FT

Xa Va

II

IIa

Xa IXa VIIIa

X

Va

XI

XIaIX

IIX

IIa

X

VIIaTF

IX

IXa

Fibrinogenio Fibrina

II Protrombina

INICIAÇÃO

PROPAGAÇÃO=Fase de geração de

trombina

FORMAÇÃO DO COÁGULO

Fator Inativo

Fator Ativo

Transformação

Catálise

Legenda

Xa Va

ComplexoProtrombinase

Rivaroxabana,Apixabana,Edoxabana

IIa Trombina Dabigatrana

Novos Anticoagulantes

Features Warfarin New Agents

Onset Slow RapidDosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No

Comparação dos novos ACOs com a varfarina

Features Warfarin New Agents

Onset Slow RapidDosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes++ YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No

Comparação dos novos ACOs com a varfarina

Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012

VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana Parenteral *

Inicial Long Term Extendida

* LMWH, Fondaparinux, UFH

0 a 7 dias 7 dias a 3 meses 3 meses indefinido

Parâmetro Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana

Alvo Trombina Fator Xa Fator Xa Fator Xa

Biodisponibilidade oral 6.5% 80–100% ~66% 50%

Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia

Meia-vida (h) 12–145–9 (jovens)

11–13 (idosos)8–13 9–11

Cmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2

Monitorização rotineira

da coagulação

Não Não Não Não

Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes

Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;

50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

Rivaroxaban

TEP agudo sintomatico

com ou semTVP

sintomático

RN = 4845Dia 21

Rivaroxabana 20 mg/d

Per

íod

o d

e o

bse

rvaç

ao d

e 30

dia

s

Dia 1

Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias,

+ AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3)

Rivaroxabana 15 mg 2x/d

N = 1731

N = 1718

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses

Xarelto

Estudo EINSTEIN PE

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,0

0,5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Taxa

cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s (%

)

RivaroxabanaN=2419

Enoxaparina/AVKN=2413

Tempo para evento (dias)

HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade)

Tempo para o primeiro evento

p=0.57 para superioridade

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Sangramento clinicamente relevante

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

1514

10

131211

9876543210

Taxa

cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s (%

)

RivaroxabanaN=2412

Enoxaparina/AVKN=2405

Tempo para o evento (dias

HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Sangramento maiorRivaroxabana

(N=2412)Enoxaparina/AVK

(N=2405) HR (95% CI)p-value

n (%) n (%)

Sangramento maior* 26 (1.1) 52 (2.2) 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032

Fatal 2 (<0.1) 3 (0.1)

Retroperitoneal 0 1 (<0.1)

Intracraniano 2 (<0.1) 2 (<0.1)

Órgão crítico 6 (0.2) 26 (1.1)

Intracraniano 1 (<0.1) 10 (0.4)

Retroperitoneal 1 (<0.1) 7 (0.3)

Intraocular 2 (<0.1) 2 (<0.1)

Pericárdico 0 2 (<0.1)

Intra-articular 0 3 (0.1)

Adrenal 1 (<0.1) 0

Retal/pulmonar/abdominal 1 (<0.1) 2 (<0.1)

Queda na hemoglobina 2 g/dl e/ou transfusão 2 unidades 18 (0.7) 26 (1.1)

*Some patients had >1 eventSafety population N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Sangramento Maior

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Taxa

cu

mu

lati

va d

e ev

ento

s (%

)

RivaroxabanaN=2412

Enoxaparina/AVKN=2405

Tempo para eventos (dias))

HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

População frágil

Rivaroxabana Enoxaparina/AVKHR 95% CI

n (%) n (%)

TEV recorrente 14/510 (2,8) 17/477 (3,6) 0,75 (0,37–1,52)

Sangramento maior 7/508 (1,4) 24/476 (5,0) 0,26 (0,11–0,61)

Sangramento clinicamente relevante

64/508 (12,6) 80/476 (16,8) 0,72 (0,52–0,99)

*Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

2727

EINSTEIN TVP e EP: Conclusões

TEV Sintomático(TVP ou EP)

Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanasSeguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d

Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVKSegurança : Achados Similares

Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EPSem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer

N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

Rivaroxabana: Interações•Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp

●Cetoconazol●Itraconazol●Voriconazol●Posaconazol●Ritonavir

•Indutores fortes da CYP3A4

●Fenitoina●Rifampicina●Carbamazepina●Fenobarbital

Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana.

Utilizar com cautela

Contra indicada em uso associado:

Anti-micóticos azólicos sistêmicos

Inibidores de protease

Rivaroxabana e Laboratório

Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana

RNI ( amplifica a variabilidade de resultados)

TTPaEsses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)

Potencial utilidadeTempo de ProtrombinaAnti fator -Xa

Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriaisTempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaioBaixa sensibilidade para pequenas concentrações

Lindhoff-Last et al, 2010

Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados

Eliquis

N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados

Eliquis

N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados

Eliquis

N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados

Eliquis

N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação

parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes

Pradaxa

N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.

P<0.0001 para não inferioridade

Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação

parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes

Pradaxa

N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.

P<0.0001

Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA

• 150 mg 12/12h• 150 mg se CrCl >30 mL / min• 75 mg se CrCl 15-30 mL / min

Dabigatran: Laboratório

• Monitoração vs. alterações de exames• TP TTPa

• Sem linearidade• Não validado para uso• TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível

• anti-FIIa cromogênico• Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador• Ainda não aprovado para uso

(Stangier et al. ISTH 2009, Boston)

Dabigatran Calibration Curve

0

50

100

150

200

250

0 1000 2000 3000 4000

Dabigatran concentration [nM]

He

mo

clo

t th

rom

bin

clo

ttin

g t

ime

[s

]

Linear fit (30.85 +0.04948x)

95% CI

95% Prediction interval

Hemoclot Assay for Dabigatran

Dabigatran vs Hemoclot TT (220 mg D)

20

30

40

50

60

70

80

90

0 50 100 150 200 250 300

Dabigatran [ng/mL]

Hem

oclo

t TT

Linear f it (31.44 +0.1437x)

95% CI

95% Prediction interval

Dabigatran Treated Patients

Follow-up :novos anticoagulantes orais

EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013

Paciente

em

Anticoagulação

Adesão *

Sangramento*

Efeitos Colaterais*

Exames Laboratoriais

**

Medicações concomitantes*

Evento Tromboembólico*

* Cada Visita

** Hemoglobina, função renal e hepática =

anualmente

** ClCr 30-60 ml/min ou dabigatrana e > 75 anos

ou paciente frágil = 6 meses

** ClCr 15 -20 ml/min = 3 meses

Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil

• Situações de emergência

• Complicações hemorrágicas

• Indicação de terapêutica trombolítica

• Necessidade de intervenção cirúrgica

• Realização de procedimento invasivo

• Suspeita de overdose

G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013

Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma

(Assay: PT)

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

140.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

Tim

e (s

ecs)

DABIGATRAN

MELAGATRAN

OTAMIXABAN

RIVAROXABAN

Novos ACOs: Laboratório

Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: APTT)

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

140.0

160.0

180.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

Tim

e (s

ecs)

DABIGATRAN

MELAGATRAN

OTAMIXABAN

RIVAROXABAN

Novos ACOs: Laboratório

Anticoagulant Effects of Direct Thrombin Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-IIa)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

% In

hibi

tion

DABIGATRAN

MELAGATRAN

Novos ACOs: Laboratório

Anticoagulant Effects of Direct Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-Xa)

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Conc. (ug/ml)

% In

hibt

ion OTAMIXABAN

RIVAROXABAN

Novos ACOs: Laboratório

Novos ACOs: principais problemas

Sem efeito se esquece de tomar

2% descontinua por intolerância gástrica

Sem parâmetros de monitoração

Risco de hemorragia em idosos e IRC

5 mortes do Japão com dabigatran

Interações medicamentosas

Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes

Sem antídoto específico

Novos ACOs: principais problemas

• Excluídos de estudos clínicos

• Idosos, crianças, gestantes• Pacientes com HIT• TEV não agudo• Câncer e doenças crônicas

• Ainda não seguros em situações frequentes como:• Comorbidades• IRC grave• Insuficiência hepática• Doenças digestivas, absortivas• Obesidade extrema• Interações medicamentosas

Contra-indicações• IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min. • Sangramento ativo• Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento

clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C.

• Gestação e Lactação• Cardiovascular disease• Depression• Pain• Epilepsy• Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs

• Ausência de estudos em:• pacientes pediátricos• Pacientes com câncer

Xarelto Summary of Product Characteristics

Manejo do sangramento

Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00

Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento

Sangramento leve Sangramento moderado a grave Sangramento Grave

Risco de morte

Postergar a próxima dose ou

Suspender a medicação

Tratamento sintomáticoCompressão mecânicaIntervenção cirúrgicaReposição de fluidos

Suporte hemodinâmicoTransfusão de hemocomponentesCarvão ativado se ingestão < 2h

Hemodialise (Dabigatrana)

Suporte hemodinâmico e hemostatico

Considerar PCC e PCCa(rivaroxaban)

FVIIa

CONCLUSÕES

• Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban

Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP

• Não superiores ao tratamento padrão

• Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações

• Precisam validação em contextos específicos de comorbidades

Obrigado!celso.arrais@unifesp.

br

Participem !Teremos uma programação científica onde discutiremos os temas de maior interesse profissional da área, além de abordarmos nos Cursos Pré Congresso os temas: Função Pulmonar, Sono e Infecções Respiratórias. Veja a programação completa no site da SBPT:http://sbpt.org.br/asma2013/congresso