�2/28/2012

�1

Preservação da fertilidade em câncer de mama

Prof. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaHospital Pérola Byington

CRH Prof. Franco Jr.São Paulo - SP

Prof. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaHospital Pérola Byington

CRH Prof. Franco Jr.São Paulo - SP

Preservação da fertilidade em pacientes com câncer

� Em 2010, uma em cada 250 pessoas será sobrevivente de um câncer na infância.

(Blatt, Med Pediatr Oncol, 1999)

� 1 em cada 650 crianças tem câncer (Bleyer et al., 1990)

� EUA: 800.000 homens e mulheres em idade reprodutiva têm câncer

(ASRM, 2004)

Câncer em idade reprodutiva

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�2

Incidência de câncer em mulheres de 15 a 39 anos

National Cancer Institute, USA, 2002

Crianças e adolescentes

Leucemia linfoblástica: 80% sobrevivência

Linfoma de Hodgkin: 90% sobrevivência

(Linet et al., 1999)

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�3

Câncer em idade jovem

Abordagem da criança e do adolescente:

Possibilidade de não comprometimento da fertilidade

Maturidade emocional

Participação dos pais ou responsáveis

Meninos pré-púberes

� Normal produção de testosterona (células de Leydig não são afetadas)

� Não há modificações nos caracteres sexuais secundários

� Pode haver espermatogênese normal

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�4

Meninos pré-púberes

Aspiração epididimária ou testicular

Criopreservação de tecido testicular

Eletroestimulação

Preservação da fertilidade em homens

� Criopreservação de sêmen por masturbação (técnica mais bem estabelecida)

� Proteção durante radioterapia (série de casos)� Criopreservação de tecido testicular (em estudos)� Supressão com análogos do GnRH (ineficiente)

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�5

Prognóstico da gravidez

Não há aumento em malformações congênitas ou incidência de câncer na prole (Hawkins, 1994)

Estudos com gravidez espontânea após quimioterapia

Prognóstico da gravidez

Gravidez após câncer em idade jovem

Aos 35 anos: 60% de possibilidadeBaixo peso ao nascimentoParto pré-termo (OR: 2,3, CI 95%:1,1-5)

Gravidez de alto risco

(Magelssen et al., 2008)

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�6

Radioterapia

� Radiação ionizante provoca atrofia ovariana e redução do número de folículos

(Damewood & Grochow, 1986)

Radioterapia

O risco de falência ovariana prematura aumenta proporcionalmente à dose de irradiação pélvica:

< 20 Gy, risco relativo de 1,02

20 a 35 Gy, risco de 1,37

> 35 Gy, risco de 3,27 (Chiarelli et al. 1999)

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�7

Transposição ovariana

McCall et al., 1958 primeiro relato

Antes do tratamento radioterápico, é factível reposicionar cirurgicamente os ovários fora do campo de radiação, para evitar o comprometimento das gônadas.

Transposição ovariana

É um procedimento que pode ser realizado durante a laparotomia para tratamento e (ou) estadiamento do tumor, ou por laparoscopia antes da radioterapia.

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�8

Transposição ovariana

O procedimento cirúrgico consiste em liberar o ovário direito e posicioná-lo o mais alto e lateralmente possível na goteiraparacólica direita. O lado direito é o de eleição, pois evita-se ainterferência do cólon sigmóide

Transposição ovariana

Morice et al., 2000

107 pacientesFunção ovariana normal:53/59 braquiterapia vaginal 15/25 radiação externa e braquiterapia

Radioterapia + quimioterapia: não há indicação

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�9

Transposição ovariana

The metal clips around the ovaries helped to verify that they

would be out of the radiation portals on radiation verification films.

Preservação da Fertilidade

(Oktay et al., ASRM, 2008)

Doença No de casos %Ca. Mama 308 66,7

Hematológico 70 15,2

Ca. ginecológico 28 6,1

Ca. GI 13 2,8

Outros 20 4,3

Não oncológicas 23 5

Total 462 100

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�10

Preservação da Fertilidade

(Oktay et al., ASRM, 2008)

Preservação da fertilidade contra-indicada em 59 (12,8%)

• Tratamento iniciado

• Idade avançada/baixa reserva ovariana

• Câncer avançado

Prevalência de câncer no Brasil

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�11

Os tratamentos para o câncer apresentam diferentes potenciais de comprometimento da função gonadal

Fatores como idade, prognóstico da doença, tipo e dosagem do tratamento devem ser considerados no aconselhamento quanto a fertilidade

Quimioterápicos ciclo-inespecíficos promovem maior dano aos folículos primordiais

(ASRM, 2004)

Quimioterapia e risco de falência ovariana

0

20

40

60

80

100

regular irregular

chemotherapybefore menarche

chemotherapyafter menarche

%

Longhi and Porcu, Cancer, 2001

Ciclos menstruais após quimioterapia

Quimioterapia antesda menarca

Quimioterapia depoisda menarca

Ciclos regulares Ciclos irregulares

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�12

Quimioterapia e risco de falência ovariana

ALTO RISCOCyclophosphamideCholarambucilMelphalamBusulfanNitrogen mustardProcarbazine

RISCO INTERMEDIÁRIOCisplatinAdriamycinPaclitaxel

McKenzie, Rajkhowa, 2005

BAIXO RISCOBAIXO RISCOBAIXO RISCOBAIXO RISCOMethotrexate5 FlurouracilVincristineBleomycinActinomycin D

Quimioterapia e risco de falência ovariana

Anderson R A , Cameron D A JCO 2007;25:1630-1631

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�13

Maltaris et al, 2008

(Rosendahl, Fertil Steril, 2010)

Resposta ovariana durante quimioterapia

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�14

Ciclos menstruais regulares não significam necessariamente quea função reprodutiva ovariana está preservada

Premissa importante

Avaliação da função ovariana

ClínicaRegularidade menstrualGravidez

LaboratorialFSHEstradiolAMH

EcográficaContagem de folículos antrais

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�15

A maior parte discute com os pacientes o potencial de comprometimento da fertilidade

Poucos apresentam opções para a preservação da fertilidade

� Acesso aos programas de preservação� Custos� Natureza experimental de muitas técnicas� Impacto da doença

(Quinn et al., J Cancer Surviv., 2007)

Visão do oncologista

A gravidez após o câncer de mama é segura?

Dúvida da paciente

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�16

Maltaris et al, 2008

Gravidez: melhora o prognóstico?

� Efeito da “mãe saudável” (bias de seleção)

� Aloimunização contra células malignas da mama (Botelho & Clark, Am J Reprod Immunol, 1998)

� Efeito citotóxico das altas concentrações de estradiol(de Bree et al., J Surg Oncol, 2010)

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�17

Proteção ovariana e opções para função reprodutiva após quimioterapia

� Criopreservação de tecido ovariano/Maturação oocitária “in vitro”

� Estimulação ovariana para criopreservação de oócitos

� Tratamento clínico com análogos do GnRH

Proteção ovariana no tratamento do câncer

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Luminal A: alta expressão RE, HER2 negativo, Ki-67 < 14%

Proteção ovariana e opções para função reprodutiva após quimioterapia

Tendência atual: associação de métodos

Criopreservação de tecido ovarianoCriopreservação de oócitos

Proteção ovariana medicamentosa

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Criopreservação de tecido ovariano

Criopreservação de tecido ovariano

Discutível para pacientes > 35 anos

Método experimental com poucos resultados

Tecido ovariano não deve ser removido após EOC

EOC após remoção de tecido ovariano: factível, sem complicações, e permite associação de métodos

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Estimulação ovariana apóscriopreservação de tecido ovariano

Prévia remoção de tecido ovariano

Sem remoção antes da EOC

Dias de estimulação 10.2 2.6 10.6 2.5 (ns)

Oócitos coletados 13,5 9,5 (ns)

(von Wolff et al., 2009)

Estimulação ovariana apóscriopreservação de tecido ovariano

Ovário operado Ovário intacto

Oócitos coletados 5.8 7.5 (ns)

Taxa de fertilização 50.3% 43.3% (ns)

(von Wolff et al., 2009)

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Estimulação ovariana apóscriopreservação de tecido ovariano

(Paciente PCS, 33 anos, CRSM, 2010)

Ovário operado

(esquerdo)Ovário intacto

(direito)

Oócitos coletados

(34 MII, 1 prófase, 3 amorfos)

14 24

Criopreservação de tecido ovariano

Não adia o tratamento oncológicoPode restaurar a função hormonal

Requer abordagem cirúrgicaReintrodução de células cancerosas no auto-

transplante ?

?

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Criopreservação de tecido ovariano

Criopreservação de tecido ovariano

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�23

Criopreservação de tecido ovariano

Biópsias ovarianas aleatórias em 63 pacientes com câncer de mama

Nenhuma evidência de metástase

(Sanchez et al., 2008)

51 pacientesLinfonodos positivos em 44%Sem metástases à distância

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�24

Doença de Hodgkin: possívelLeucemia: contra-indicado

Transplante de tecido ovariano

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�25

Transplante de tecido ovariano

Transplante de tecido ovariano

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�26

Ortotransplante de córtex ovariano

Ortotransplante de córtex ovariano

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�27

28 crianças nascidas

Preservação da fertilidade no câncer de mama

Criopreservação de oócitos

Estimulação farmacológica da ovulação

�2/28/2012

�28

Estimulação farmacológica da ovulação

Possíveis problemas

Retardar quimioterapia

Níveis de estradiol

Retardar quimioterapia

Tempo para início da quimioterapia

82 mulheres < 40 anos com câncer de mama19 submetidas a estimulação ovariana 63 sem estimulação ovariana

�2/28/2012

�29

Tempo para início da quimioterapia

Pacientes com câncer de mama submetidas a estimulação ovariana para coleta de oócitos:

71 dias (45-161)

Pacientes com câncer de mama sem estimulação ovariana para coleta de oócitos:

67 dias (27-144)

Tempo para início da quimioterapia

Conclusão

O tempo necessário para estimulação ovariana e coleta oocitária não retarda significantemente o início da quimioterapia

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�30

7.501 pacientes recebendo QT (maioria CMF i.v.)1-3 sem., 4-5 sem., 6-13 sem. pós cirurgiaSem diferenças no prognóstico da doença

�2/28/2012

�31

Tempo entre a cirurgia e quimioterapia

British Columbia Cancer Agency2594 pacientes: QT deve ser iniciada até 12 semanas(J Clin Oncol, 2006)

Grupo Espanol de Investigación em Cancer de MamaIntervalo livre de doença igual com QT antes de 3 semanas, 3-6

semanas, 6-9 semanas ou > 9 semanas(Breast Cancer Res Treat, 2007)

Tempo entre a cirurgia e quimioterapia

Sugere-se o início da QT dentro de 12 semanasapós a cirurgia

(Marques et al.,, Manual Prático de Oncologia Clínica, 2009)

Conclusão:

O tempo necessário para estimulação ovariana e criopreservação de oócitosnão tem nenhum impacto no tratamento oncológico, desde que aspacientes sejam imediatamente encaminhadas aos serviços de preservação da fertilidade.

�2/28/2012

�32

Estimulação farmacológica da ovulação

Possíveis problemas

Retardar quimioterapia

Níveis de estradiolNíveis de estradiol

79 pacientes com EOC FSH + letrozol136 pacientes sem EOC

Média de sguimento: 24 meses no grupo EOC e 33 meses nogrupo controle

Sem diferenças nas taxas de recorrrência e sobrevida

�2/28/2012

�33

Conclusão: a estimulação ovariana com gonadotropinase letrozol para preservação da fertilidade não pareceaumentar o risco de recorrência do câncer

(seguimento mais amplo necessário)

JCO: Impact factor: 17.793

EOC em câncer de mama

� Início em qualquer fase do ciclo

� Associação FSH e letrozol

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�34

Estimulação ovariana com letrozol

Letrozol+FSH (n=47)

Controles (n=57)

Valor de p

Idade 36,4±3,6 36,9±3,9 0,44

Estradiol(pg/mL)

483±278 1464±644 <0,001

MII 8,7±4,8 12,2±1,5 0,43

Dias EOC 11,7±2,3 12,2±1,5 0,09

r-FSH 1317±578 2382±1062 <0,001

Oktay et al., 2006

Anastrozol versus letrozol

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�35

Início inclusive na fase lúteaGnRH- ant

r-FSHletrozol

�2/28/2012

�36

�2/28/2012

�37

Trigger com 1 mg de leuprolide

�2/28/2012

�38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Dias do ciclo

Letrozole 5 mg

r-FSH/hMG 150-300 UI

Antagonista 0.25 mg

Triptorelina depot3.75 mg

Coletaoocitária

Protocol for breast cancer patients

Protocolo do CRSM, Cavagna et al.

GnRH- antagonist 0.25 mg

r-FSH 150 - 300 I.U.

LutealPhase

Day 1 ofStimulation (Day 3 of

Antagonist)

Letrozole 5 mg

Triptorelin depot3.75 mg

Follicles > 18 mm

Protocol for breast cancer patients

Oocyteretrieval

35-36 hoursafter

Protocolo do CRSM, Cavagna et al.

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�39

16 pacientes submetidas a EOC para criopreservação de oócitos

Casuística do CRSM

Dia do ciclo(Início EOC)

1º 3º 4º 10º 11º 16º 27º

Número de pacientes 4 4 3 1 2 1 1

Início da EOC na fase folicular inicial:Antagonista com folículos > 12 mm

Início da EOC na fase folicular tardia:Antagonista concomitante ao FSH

Início da EOC na fase lútea:Antagonista 2 dias antes do FSH

Casuística do CRSM

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�40

Níveis de estradiol no dia da maturação folicular final

2 pacientes que receberam anastrozole:

4.648 pg/mL e 4.039 pg/mL

NÃO UTILIZAR ANASTROZOLE

Casuística do CRSM

Casuística do CRSM(n=16)

Age(years)

Days of stimulation

FSH total dose

Estradiol level on the day of trigger

Number of oocytes collected

Number of oocytes vitrified

Range 22-33 8-12 1800-3000 IU

163-1332 pg/mL 1-37 0-34

Mean±SD 28.6±3.7 9.3±1.2 2400±422 IU 582±408 pg/mL 12.2±9.7 10.2±8.3

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�41

Casuística do CRSM(comparação com dados de Oktay, J Clin Endocrinol Metab, 2006)

Age(years)

Days of stimulation

FSH total dose

Estradiol level on the day of trigger

Number of oocytes collected

Number of oocytes vitrified

Mean±SD 28.6±3.7 9.3±1.2 2400±422 IU 582±408 pg/mL 12.2±9.7 10.2±8.3

Oktay, 2006n=47

36.4±3.6 11.7±2.3 1317±578 IU 483±278 pg/mL 12.4±7.0 8.7±4.8

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82 pacientes com Ca. mama estimuladas com gonadotropinas e letrozol47 testadas para alterações BRCA

BRCA1 pos.: baixa resposta ovariana em 33.3% versus 3.3% em BRCA1 neg.(p=0.014) e 2.9% em não testadas (p=0.012)

Conclusão: mutações no BRCA1 associam-se a insuficiência ovariana, o que poderia explicar, em parte, a relação entre infertilidade e maior risco de câncerde mama.

Criopreservação de oócitos e embriões

A criopreservação de embriões perde espaço para a vitrificação de oócitos

- Ele nasceu de um óvulo congelado!

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�43

Criopreservação de oócitos

Criopreservação de oócitos

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�44

Tratamento clínico com análogos do GnRH

2007 Sep;12(9):1067-9

�2/28/2012

�45

Análogos do GnRH

Interrupção da liberação de FSH

Diminuição da perfusão útero-ovariana

Efeito direto do GnRH em receptores ovarianos

Ativação de moléculas antiapoptóticas intragonadais

(Blumenfeld, 2007)

Análogos do GnRH

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�46

Análogos do GnRH

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�47

Análogos do GnRH

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�48

Tratamento clínico com análogos do GnRH

Há contra-indicação do ponto de vista oncológico?

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�49

Tratamento clínico com análogos do GnRH

Recomendações:

O tratamento com GnRH-a não deve ser oferecido como únicométodo de preservação da fertilidade

Não havendo contra-indicação oncológica, o tratamento com GnRH-adeve ser oferecido durante a QT

Os bisfosfonatos podem ser usados na prevenção da perda óssea, e também Podem ter propriedades antitumorais e antimetastáticas

(Gabriel & Domchek, Breast Cancer Res, 2010)

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Antagonistas do GnRH

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�51

Com o atual estado de conhecimento, deve-se preferir ouso de agonistas em relação aos antagonistas com o objetivo de proteção ovariana

Agonistas ou Antagonistas do GnRH

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�52

Tamoxifeno

Estudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessários

Anovulatório e proteção ovariana

Efeito benéfico dos ACO

Chapman e Sutcliffe, Blood, 1983Behringer et al., J Clin Oncol, 2005

Ausência de benefício dos ACO

Whitehead et al., Cancer, 1983Longhi et al., Oncol Rep, 2003

Elis et al., Leuk Lymphoma, 2006

Estudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessários