Síndrome de Hunter

Mucopolissacaridose Tipo Mucopolissacaridose Tipo IIII

Sylvia Maria Leite Freire – R1

Orientadoras: Dra. Sueli Falcão

Dra. Denise Bomfim

Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

www.paulomargotto.com.br 9/6/2008

Grupo de doenças genéticas causadas por deficiência de uma das enzimas lisossômicas responsáveis por uma etapa específica na degradação dos glicosaminoclicanos.

Mucopolissaricaridoses

Resultante da atividade deficiente da enzima iduronato 2 sulfatase (I2S) com conseqüente aumento da concentração dos glicosaminoglicanos dermatan sulfato e heparan sulfato.

Mucopolissaricaridose Tipo II

Charles Hunter, 1917 Hurler, 1924 Brante, 1952 – Mucopolissacaridoses Dorfman e Lorincz, 1957 – defeito

metabólico Fatantoni, 1968 – acúmulo de

glicosaminoglicanos

Histórico

Epidemiologia Prevalência - 1: 170.000

Incidência – 1: 100.000 – 160.000 1: 68.000 – 320.000

Herança ligada ao X

Gene I2S – Xq28- > 300 mutações descritas

Genética

Retirado de: http://www.hunterpatients.com/

Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

Amplo espectro de manifestações- mutações semelhantes podem estar associadas a

diferentes fenótipos- a ausência completa da atividade de I2S é associada a um

fenótipo severo- a quantidade de I2S disponível e sua atividade biológica

não são capazes de predizer com segurança a severidade do fenótipo.

Genótipo X Fenótipo

Aspectos ClínicosAspectos ClínicosEvolução e Quadro Clínico

Acometimento multisistêmico Sinais e sintomas ausentes ao nascimento –

início entre 2 e 4 anos Deterioração neurológica e mental

progressivas Desenvolvimento de doença obstrutiva alta,

cardiopatia e perda auditiva na segunda década de vida;

Evolução

Retirado de: http://www.hunterpatients.com/

Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

Aparência Geral

macrocefalia fronte proeminente

ponte nasal rebaixada

lábios grossos

aumento do volume da língua

retardo de crescimento

Anormalidades do Esqueleto Espessura anormal dos ossos Ossificação irregular nas epífises das

articulações Costelas dismórficas Perda funcional

Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

Olhos Disfunção de retina Lesões de córnea Edema de disco e espessamento da esclera

compressão do nervo óptico Subdiagnóstico

Aparelho Respiratório IVAS de repetição Obstrução alta = aumento da língua,

hipertrofia de amígdalas e adenóides e alterações esqueléticas

Estreitamento de vias aéreas Apnéia do sono Envolvimento progressivo

Aparelho Cardiovascular

Principal causa de morte na população de pacientes acometidos

Doença valvular que acomete coração direito e esquerdo insuficiência cardíaca

- Dangel JH, 1998: 27 meninos entre 2 e 11 anos apenas 5 apresentaram resultados normais à investigação cardiológica.

- Chen MR, 2005: 11 dos 18 meninos apresentaram anormalidades da valva mitral

Aparelho Gatrintestinal Hepatoesplenomegalia – distensão

abdominal – limitação à ventilação Hérnia umbilical Hérnia inguinal Diarréia crônica comum em pacientes com

acometimento neurológico

Pele Espessa, com elasticidade diminuída Lesões cutâneas: pápulas acastanhadas que

coalescem formando sulcos

Acometimento Neurológico Amplo espectro Atraso global do desenvolvimento

neuropsicomotor Prejuízo cognitivo grave e progressivo –

regressão Hidrocefalia comunicante moderada a

severa pode agravar o déficit Convulsões em paciente com acometimento

severo

Acometimento Neurológico Deficiência auditiva – origem mista Síndrome do Túnel do Carpo – comum e

subdiagnosticada Estreitamento do canal espinhal Instabilidade atlanto-axial

Diagnóstico Habitualmente entre 2 e 4 anos – poucos

sinais estarão presentes ao nascimento Sinais e sintomas pouco específicos Intervalo entre a apresentação dos sinais e

sintomas e o diagnóstico instituição da terapêutica

A suspeita inicial é feita pelo pediatra geral

Diagnóstico

Excreção urinária de GAG- método de triagem – níveis de GAG aumentados- excesso de dermatan e heparan sulfato – MPS I, II ou IV- falso-negativo pode ocorrer

Atividade Enzimática- I2S está presente em quase todas as células a atividade

pode ser medida no soro, plasma, leucócitos ou fibroblastos- ausência ou diminuição da atividade em pacientes

masculinos + exclusão de outras deficiências diagnóstico !

Diagnóstico Análise Gênica- confirmação do diagnóstico- maneira segura de identificar portadoras

Diagnóstico Pré-natal- medição da atividade enzimática no líquido amniótico ou

em amostras das vilosidades coriônicas e até mesmo no sangue fetal

Diagnóstico Diferencial Deficiências de outras sulfatases

Análise urinária: MPS I = MPS II

Reposição enzimática necessidade de diagnóstico preciso e precoce

Tratamento Terapia de suporte multiprofissional

Transplante de medula óssea, transferência de membranas amnióticas e células de cordão umbilical de não afetados*

Tratamento Terapia de Reposição Enzimática- Idursulfase – I2S recombinante – aprovada em julho de

2006 (0.5 mg/kg)- Efeitos adversos – relacionados à infusão- Alto custo

Terapia Gênica- testes pré-clínicos em animais

Referências Bibliográficas

1 - Rick Martin, Michael Beck, Christine Eng, Roberto Giugliani, Paul Harmatz, Verónica Muñoz and Joseph Muenzer Recognition and Diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome) 2008;121;e377-e386 Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

2 - Pinto LL, Schwartz IV, Puga AC, Vieira TA, Munoz MV, Giugliani R, et al. Prospective study of 11 Brazilian patients withmucopolysaccharidosis II. J Pediatr (Rio J). 2006;82:273-8.

3 - http://www.hunterpatients.com/

Fotos e elementos gráficos contidos na apresentação retirados das referências acima.

Obrigada!