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27. ANESTÉSICOS GERAIS Uma anestesia geral (AG) deve proporcionar hipnose com amnésia, analgesia, relaxamento muscular e bloqueio dos reflexos autonômicos. Porém, não existe uma droga única que contemple todos estes fatores, por isso é comum associações para compô-la. O anestésico geral ideal é aquele que, além de contemplar as características já mencionadas, possui indução e recuperação rápidas e suaves, com larga margem de segurança, sustentando a homeostasia durante o procedimento cirurgico e que seja rapidamente eliminado. Propriedades farmacológicas dos AG: são variadas, a escolha deve levar em conta as necessidades do paciente. - Efeitos hemodinâmicos: vasodilatação direta, depressão miocárdica, diminuição da resposta reflexa e diminuição ou aumento da atividade simpática (depende da droga). - Efeitos sobre o sistema respiratório: depressão respiratória, diminuição dos reflexos, irritação (↑ muco → predisposição a infecções). - Hipotermia: exposição das cavidades, baixa temperatura ambiente, infusão de fluidos frios. Estágios da anestesia geral:

- Estágio I: Analgesia (depende do agente, alguns não possuem esta capacidade). Amnésia, euforia. - Estágio II: Excitação (+ delirium, comportamento combativo). As drogas que induzem e recuperam mais

rápido são as que passam mais rápido por este estágio. - Estágio III: Anestesia cirúrgica: inconsciência, respiração regular, diminuição do movimento ocular. Sem

reflexo (importante testar, pois a pessoa pode estar apenas sedada). É neste estágio que a pessoa é considerada pronta para a realização do procedimento.

- Estágio IV: Depressão bulbar (Risco de morte) → Parada respiratória, depressão e parada cardíaca, ausência de movimentos oculares. *Deve-se aprofundar até o estágio III para realizar o procedimento, geralmente utiliza uma droga para induzir (chegar até este

estágio rapidamente) e a mesma ou outra para mantê-lo.

Locais de ação dos AG: MEDULA ESPINHAL – causando imobilidade.

HIPOTÁLAMO – causando amnésia e sedação.

� ANESTÉSICOS INALATÓRIOS Não halogenados: ÓXIDO NITROSO, ÉTER, XENÔNIO Halogenados: HALOTANO, ISOFLURANO, ENFLURANO, SEVOFLURANO Mecanismo de ação: - Alteração da bicamada lipídica (Hipótese de Meyer-Overton) - Potencializar a estimulação de receptores GABAa (via inibitória do SNC) - Hiperpolarização da célula. *Possuem índice de segurança mais estreito.

Potência, indução e recuperação: dependem das propriedades físico-químicas, que determinarão o CAM (concentração alveolar mínima que previne a resposta motora a estímulos nociceptivos), é extremamente dependente da solubilidade do gás no sangue e nos tecidos (lipídios). Solubilidade no sangue: determina o tempo de indução e recuperação. Quanto maior a solubilidade no sangue, mais demorada a indução:

Éter > Halotano > Isoflurano > Sevoflurano > Óxido nitroso (Óx. Nitroso → menor coeficiente de partição sangue/gás, induz mais rápido de todas citadas).

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Solubilidade em lipídios: determina a potência da droga, quanto maior a potência, menor o CAM (ou seja, menor concentração para exercer os efeitos). A relação é quanto maior a solubilidade em lipídios, maior a potência do anestésico:

Halotano > Isoflurano > Enflurano > Desflurano > Óx. Nitroso (Óx. Nitroso, apesar de induzir e recuperar rapidamente tem a menor solubilidade lipídica, portanto, menor potência e maior CAM).

(Fonte: Anestesiologia: Princípios e técnicas, James Manica)

Metabolização: não é importante para a finalização da ação, que é feita pela expiração, porém, pode originar metabólitos tóxicos.

- Óx. Nitroso e éter não são metabolizados; - Halotano produz um metabólito hepatotóxico (cloreto de trifluoroacetila); - Metoxiflurano produz metabólito nefrotóxico (F- que é o nefrotóxico e ácido dicloroacético). 1) HALOTANO

→ Utilizado na indução e manutenção da anestesia. - Efeitos cardiovasculares: sensibiliza o miocárdio a ação das catecolaminas. Os pacientes ansiosos demais devem ser tratados com BZDs para diminuir a ADR. - Controle rigoroso da dose. - Respiração: menor depressão que os demais, causa broncodilatação (bom para asmáticos). - Possui metabolito hepatotoxico. - ↑ PIC (pressão intracraniana) devido a vasodilatação (não recomendado para neurocirurgias). - Risco de hipertermia maligna (cessar o uso e administrar DANTROLENE); este risco é maior quando associado a bloqueadores musculares.

2) ISOFLURANO → Utilizado na manutenção da anestesia (não utiliza para induzir, pois irrita muito a árvore respiratória, causando intensa tosse enquanto o paciente ainda não estiver com os reflexos abolidos).

- Efeitos cardiovasculares: mínimos (eleição em cardiopatas) - SNC: menor vasodilatação cerebral (eleição em neurocirurgias). - Não utilizado na obstetrícia por causa relaxamento uterino.

3) SEVOFLURANO → Utilizado na indução e manutenção da anestesia.

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- Efeitos cardiovasculares mínimos. - Respiração: não irrita, causa broncodilatação (bom para asmáticos). - SNC: não altera a PIC. - Utilizados em idosos, crianças, cardiopatas. - Desvantagens: alto custo, oligúria intraoperatória e é muito nefrotóxico.

� ANESTÉSICOS INJETÁVEIS (INTRAVENOSOS/PARENTERAIS) - Barbitúricos: TIOPENTAL - PROPOFOL - ETOMIDATO - QUETAMINA Mecanismo de ação:

- Aumento da neurotransmissão inibitória (GABA, GLICINA): Tipental, Propofol, Etomidato - Diminuição da neurotransmissão excitatória (GLUTAMATO) - bloqueia recep. NMDA: Quetamina Potência, indução e recuperação: dependem das propriedades farmacocinéticas da droga: lipossolubilidade (quanto maior, mais rápido chega ao SNC) e da redistribuição. Tiopental / Propofol / Etomidato: modulação positiva da função inibitória do GABA nos receptores GABAA (abrem os canais de Cl-, ocorre o influxo deste íon, hiperpolarização da fibra).

1) TIOPENTAL → Utilizado na indução da anestesia (não utiliza para mantê-la devido ao longo período de eliminação da droga, superior a 10h).

- Possui propriedades analgésicas. - Efeitos cardiovasculares: ↓ PA, vasodilatação, ↑ leve da frequência cardíaca. Não utilizado em cardiopatas. - Respiração: ↓ FR - Outros: É um barbitúrico. Libera histamina (associa com anti-histamínico); provoca dor no local de aplicação e causa hemólise quando concentração for <3%. - Contra-indicações: obesos (devido a alta afinidade pelo tecido adiposo), cardiopatas.

2) PROPOFOL → Utilizado na indução e manutenção da anestesia.

- Farmacocinética: alta estabilidade; depuração mais rápida (inclusive por metabolismo extra-hepático). - Efeitos cardiovasculares: é o mais hipotensor. - SNC: causa mais depressão respiratória, é antiemético (escolha para pacientes com náuseas), componentes euforizantes. - Não tem propriedade anticonvulsivante. - Curiosidade: droga responsável pela morte do cantor Michael Jackson.

3) ETOMIDATO → Utilizado na indução da anestesia.

- Efeitos cardiovasculares: mínimos (escolha para cardiopatas) - Respiração: menos depressão que os outros parenterais estudados. - Outros: aumenta os focos convulsivos, causa náuseas e vômito. - Não é utilizado na UTI, pois diminui os níveis de cortisol (que é uma proteção fisiológica contra o estresse), podendo levar o paciente a morte.

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4) QUETAMINA (= CETAMINA) → Utilizado na indução e manutenção da anestesia.

- Mecanismo de ação diferente: antagoniza recepetores NMDA de GLUTAMATO, ou seja, bloqueia vias excitatórias. - Anestesia dissociativa: substância que causa amnésia e insensibilidade à dor, podendo o paciente permanecer consciente. / Reações catalépticas: rigidez muscular, às vezes contração muscular involuntária, catatonia. - Propriedade analgésica profunda. - Respiração: ↓ FR - Associar com relaxantes musculares, devido a rigidez muscular que causa. - Efeitos cardiovasculares: diminui receptação de NOR e ADR, o principal mecanismo de inativação destas catecolaminas, assim exerce efeitos simpaticomiméticos, estimulando diretamente o coração pelo acúmulo destes neurotransmissores (único dentre os estudados que causa isso). - Causa delírios durante as 4 primeiras horas após o retorno da anestesia (associar a BZDs). Por esse motivo está sendo menos utilizada em adultos. - ↑ PIC, portanto não é escolha para neurocirurgias! “Os anestésicos parenterais são os fármacos mais comumente usados para a indução anestésica em

adultos. Sua lipofilia, juntamente com a perfusão relativamente alta do cérebro e da medula espinal, resulta em ação

de início rápido e curta duração após uma dose única em bolo. Entretanto, eles acabam por acumular-se no tecido

adiposo, prolongando a recuperação quando múltiplas doses são administradas, particularmente quando se

empregam fármacos com baixas taxas de depuração. Cada anestésico tem o seu próprio conjunto único de

propriedades e efeitos colaterais. O propofol e o tiopental são os dois agentes parenterais mais comumente usados.

O propofol é vantajoso para procedimentos onde o rápido retorno ao estado mental pré-operatório é desejável. O

tiopental tem um histórico de segurança há longo tempo estabelecido. O etomidato é habitualmente reservado para

pacientes sob risco de hipotensão e/ou isquemia miocárdica. A cetamina é mais adequada para pacientes com asma

ou para crianças submetidas a procedimentos rápidos e dolorosos.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª segunda edição, pág. 539)

� ADJUVANTES DA ANESTESIA

“Um anestésico geral é raramente administrado de forma isolada. Os adjuvantes anestésicos são habitualmente

utilizados para aumentar componentes específicos da anestesia, permitindo doses menores do anestésico geral e

menos efeitos colaterais. Como esses fármacos são parte integrante dos esquemas anestésicos gerais, o seu uso

como adjuvantes anestésicos é descrito brevemente aqui.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª segunda

edição, pág. 548)

1) Benzodiazepínicos: MIDAZOLAM, LOREZAPAM, DIAZEPAM - alívio da ansiedade (ansiolíticos), ação

sedativa, amnésia anterógrada. “Embora possam produzir anestesia similar à dos barbituratos, os BZDs são mais comumente usados para

sedação e não para anestesia, pois as suas doses anestésicas podem resultar em prolongada amnésia e sedação.

Como adjuvantes, eles são usados como ansiolíticos, amnésticos e sedativos antes da indução da anestesia ou

simplesmente para sedação durante os procedimentos que não requerem anestesia geral. O mais usado no período

perioperatório é o midazolam, seguido bem de longe pelo diazepam e pelo lorazepam.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica

de Goodman & Gilman, 12ª segunda edição, pág. 548)

2) Antihistamínicos: PROMETAZINA – diminui efeitos da histamina que é liberada pelos AG, como o prurido; também possuem ação sedativa.

3) Bloqueadores Neuromuscular (BNM): na indução da anestesia. São relaxantes musculares: Competitivos (não despolarizantes): PANCURÔNIO – antagonista de receptores nicotínicos (N).

Despolarizantes: SUCCINILCOLINA – agonista com estímulo contínuo, que dessensibiliza os receptores N.

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“Relaxantes musculares despolarizantes (p. ex., suxametônio) e não deposlarizantes (p. ex., vecurônio) são

com frequência administrados durante a indução anestésica, para relaxar os músculos da mandíbula, do pescoço e

das vias respiratórias, facilitando deste modo a laringoscopia e a intubação endotraqueal. Os barbituratos precipitarão

quando misturados aos relaxantes musculares e deve-se esperar que desapareça, do cateter intravenoso antes que

o relaxante muscular seja infundido. Após a indução, a manutenção do relaxamento muscular é desejável em muitos

procedimentos, para ajudar a exposição cirúrgica e proporcionar segurança adicional quanto à imobilidade.

Naturalmente, os relaxantes musculares não são por si só anestésicos e não devem substituir uma anestesia de

profundidade adequada. A ação dos relaxantes musculares não despolarizantes é habitualmente antagonizada,

quando a paralisia muscular não é mais desejada, por um inibidor da acetilcolinesterase como a neostigmina ou o

edrofônio combinados a um antagonista do receptor muscarínico (p. ex., glicopirrolato ou atropina), de modo a

sobrepujar a ativação muscarínica resultante da inibição da esterase. Afora a liberação de histamina por alguns

agentes, os relaxantes musculares não despolarizantes usados dessa maneira têm poucos efeitos colaterais.

Entretando, o suxametônio tem múltiplos efeitos colaterais graves (bradicardia, hiperpotassemia e mialgia grave),

incluindo a indução de hipertermia maligna em indivíduos suscetíveis.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman,

12ª segunda edição, pág. 549)

4) Anticolinérgicos: ATROPINA – prevenção de secreções respiratórias (evita engasgamento).

5) Analgésicos: - FENTANIL, SUFENTANIL, REMIFENTANIL, MEPERIDINA (Dolantina), MORFINA – rápida indução na

anestesia e analgesia. Efeitos colaterais: liberam histamina, causam depressão respiratória e dependência. “Com exceção da cetamina, nenhum dos anestésicos parenterais ou inalatórios disponíveis atualmente é um

analgésico eficaz. Assim, analgésicos são tipicamente administrados com os anestésicos gerais para reduzir a

necessidade do anestésico e minimizar as alterações hemodinâmicas produzidas pelos estímulos dolorosos. Os anti-

inflamatórios não esteroides, os inibidores da ciclo-oxigenase-2 ou o paracetamol resultam às vezes em analgesia

adequada aos procedimentos cirúrgicos menores. Entretanto, os opioides são os principais analgésicos usados

durante o período perioperatório devido à analgesia rápida e profunda que produzem.

A fentanila, sufentanila, alfentanila, remifentanila, meperidina e morfina são os principais opioides parenterais

usados no período perioperatório. A atividade analgésica primária de cada um desses fármacos é produzida pela sua

atividade agonista sobre os receptores µ-opioides. A ordem das suas potências (em relação à morfina) é: sufentanila

(1000x), remifentanila (300x), fentanila (100x), alfentanila (15x), morfina (1x), meperidina (0,1x).” (As Bases Farmacológicas da

Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª segunda edição, pág. 549)

6) Antieméticos: prevenção de náuseas.

7) Agonistas alfa-2: DEXMEDETOMIDINA – sedação e analgesia, utilização para indução da anestesia na UTI.

“A dexmedetomidina é um derivado do imidazol altamente seletivo para o agonismo do receptor α2-adrenérgico

(Kamibayashi e Maze, 2000). A dexmedetomidina é aprovada pelo FDA para sedação de curto prazo (menos de 24h)

de adultos criticamente doentes e sedação anterior a e/ou durante procedimentos cirúrgicos ou outros clínicos em

pacientes não intubados. A ativação do receptor α2A-adrenérgico pela dexmedetomidina produz sedação e analgesia,

mas não há segurança quanto à obtenção de anestesia geral, mesmo nas doses máximas (Lakhlani e cols., 1997).

A dexmedetomidina é um sedativo-hipnótico que fornece analgesia com pouca depressão respiratória e, na

maioria dos pacientes, redução tolerável da pressão arterial e da frequência cardíaca. O fármaco tem propensão a

ser utilizado cada vez mais para sedação e como anestésico adjuvante.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem hipotensão e bradicardia, atribuídos à redução da liberação de

catecolaminas determinada pela ativação do receptor α2A-adrenérgico na periferia e no SNC (Lakhlani e cols., 1997).

Náuseas e boca seca são também reações adversas comuns.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª

segunda edição, pág. 548-549)