EPIDEMIOLOGIA DAS RECAÍDAS

Prof. Dr. Wellington Morais de Azevedo

2019

2

• Epidemiologia é o método usado para encontrar causas de

desfechos em eventos de saúde em populações. Pela

epidemiologia indivíduos são vistos coletivamente. Isso é o estudo

(científico, sistemático e derivado de dados) da distribuição

(frequencia, padrão) e determinantes (causas, fatores de risco) do

estado de saúde e eventos relacionados em uma população

específica. (Principles of Epidemiology, 3rd Edition).

• Epidemiologia Clinica: estuda a frequência e determinantes do

desenvolvimento de doenças, assim como as abordagens

diagnósticas e terapêuticas ao manejo clinico na prática clínica.

MM; 134

LNH; 51

LH; 46

LMA; 27

LLA; 25

SMD; 19

AAS; 11 OUTRAS; 9 LMMC; 3

211; 65%

89; 27%

19; 6% 6; 2%

TRANSPLANTES REALIZADOS EM 2010 A 2018 (N = 325)

Autólogo Aparentado Não Aparentado Haplo

21; 44%

14; 29%

8; 17%

4; 8%

1; 2%

Recaída é a principal causa de Morte nos TCTH Alogênicos 2010 a 2018 (N114)

Recaida

MRT

GvHD

Infecção

Falha de pega

MRT

Óbito sem recaídaRecaída

INCIDÊNCIA DE RECAÍDA

RecaídaÓbito sem recaída

SOBREVIDA GLOBAL

SOBREVIDA LIVRE DE RECAÍDA

SOBREVIDA APÓS RECAÍDA

Mediana = 40 dias

3 Year Outcomes after Allogeneic HCT for HematologicMalignancy

80

70

60

50

40

30

20

10

0

1980-89

(N=11,104)

1990-99

(N=47,781)

2000-09

(N=64,148)

2010-16

(N=57,936)

TRM Relapse Treatment Failure (TRM+Relapse)

10

Relapse is the Single Most Common Causes of

Death after Transplants done in 2014-2015

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Autotransplants HLA-identical sibs Unrelated donor

Relapse GVHDInfection Organ failureOther

11

Probability of Relapse after 2,254 HCTs for Early Leukemia

Median Age of HCT Recipients

60

50

40

30

20

10

0

Allo

1980-89 1990-99 2000-09

Auto

2010-16

13

Changes in Disease Indications - Allotransplants

1980-89 1990-99 2000-09 2010-16

60%

AML MDS ALL CML Lymphoma Myeloma

50%

40%

30%

20%

10%

0%

14

Changes in Conditioning Regimen Intensity - Allotransplants

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

1980-89 1990-99 2010-16

Myeloablative

2000-09

Less Intensive

15

Allogeneic HCT for Hematologic Malignancy, 2010-2016(N=40,109)

Cu

mu

lative

Incid

en

ce

,%

Years

40

100

80

60

0 2 5431

Relapse

NRM20

0

16

Allogeneic HCT for Leukemia / MDS, 2010-2016

Years

100

0

20

40

60

80

0 2 5431

Relapse

NRM

Years

100

0

20

40

60

80

0 2 5431

Relapse

NRM

CR1 or Early MDS More Advanced

5-Year outcomes after HCT for AML

80

70

60

50

40

30

20

10

0

1980-89 1990-99 2000-09 2010-16

TRM Relapse Treatment Failure (TRM+Relapse)

18

Outcomes after HCT for AMLin CR1, Age 20-45, MyeloablativeConditioning

80

70

60

50

40

30

20

10

0

1980-89 1990-99 2000-09 2010-16

TRM Relapse Treatment Failure (TRM+Relapse)

19

20

• Em 2019 as recaídas ainda constituem a principal causa

de falha dos transplantes de medula óssea, autólogos e

alogênicos

• Nós não somos muito bons em prever quais pacientes

vão recair

• O efeito GVL/GVT e a intensificação de doses tem sido

explorados mas sua importância varia de doença para

doença, dentre outros fatores

• Não é razoável esperar resultados diferentes dos atuais

enquanto continuarmos a fazer as mesmas coisas

Mudança de dogma do TMO

“HLA matching” como uma condição “sine qua non” (1970-1990)

Incompatibilitdades não são mais uma barrreira (1990-presente)

O futuro : Explorar “mismatches” para melhorar os resultados ?

“Imunoterapia”

Do Patients Destined to Relapse in the 1st Year after AlloHCT Year Look Different Pretransplant from Those Who Will Survive Relapse-free >1 Year?

Characteristic Relapse <1 year after HCT Alive, Relapse-free > 1 year

Age

<20 years

20-39 years

40-59 years

60+ years

10%

17%

38%

35%

13%

20%

37%

30%

Non-Caucasian 15% 13%

PreHCT Performance

Score <80

15% 10%

HCT-Comorbidity Index >2 48% 42%

Prior Malignancy 5% 4%

Prior Autotransplant 4% 3% 26

Do Patients Destined to Relapse in the 1st Year after AlloHCT Year Look Different Pretransplant from Those Who Will Survive Relapse-free >1 Year?

Characteristic Relapse <1 year after HCT Alive, Relapse-free > 1 year

Disease

AML

ALL

CML

MDS

Lymphoma

Myeloma

52%

15%

4%

15%

12%

1%

47%

21%

4%

16%

11%

1%

Disease stage

Early

Intermediate

Advanced

46%

23%

31%

62%

20%

18%

23

Do Patients Destined to Relapse in the 1st Year after AlloHCT Year Look Different Pretransplant from Those Who Will Survive Relapse-free >1 Year?

Characteristic Relapse <1 year after HCT Alive, Relapse-free > 1 year

AML Cytogenetic Risk

Good

Intermediate

Poor

4%

62%

34%

8%

71%

21%

ALL Cytogenetic Risk

Good

Intermediate

Poor

35%

45%

20%

35%

48%

17%

MDS Cytogenetic Risk

Good

Intermediate

Poor

31%

19%

49%

52%

20%

28%24

Do Patients Destined to Relapse in the 1st Year after AlloHCT Year Look Different Pretransplant from Those Who Will Survive Relapse-free >1 Year?

Molecular mutations Relapse <1 year after HCT Alive, Relapse-free > 1 year

AML

CEBPA

NPM1

FLT3-ITD

c-KIT

8%

24%

28%

5%

9%

26%

23%

6%

ALL

BCR/ABL 36% 40%

25

Relapse and Survival by FLT3 Mutation Status

(Doel et al, Cancer, 2016)

Relapse Survival

TP53 mutated MDS: Poor prognosis due to early relapse

(Lindsley, et al, NEJM 2017)

MDS

No

TP53 mutation

TP53 mutationMedian OS = 8

months

TP53 mutation

Survival

No TP53

mutation

TP53 mutation

No TP53

mutation

p < 0.0001

p < 0.0001

Relapse

TP53 mutation : Myeloablative conditioning does not

improve outcome

28

RAS pathway mutation: Myeloablative conditioning improves

survival and reduces relapse

29

Pro

bab

tili

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0.8

y

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Yearspost-SCT

JAK2 and RAS pathway mutations in patients without

TP53 mutations (Lindsley, et al, NEJM 2017)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Pro

bab

ility

JAK2 V617F

Poor prognosis driven by

NRMNRM

p < 0.001

Relapse

p < 0.001

RAS pathway

Poor prognosis driven by

relapse

NoTP53mutation

Age ?40 Age <40

p <0.0001

RAS pathwaymutation*

Median OS = 11months

NoRASpathway

mutation

JAK2 V617FMedian OS= 6months

No RASpathway or JAK2mutationMedian OS= 2.3 years

P =0.004

P =0.001

*RAS pathway: NRAS, KRAS, CBL, PTPN11, NF1, RIT1, KIT,FLT3

Does Dose-Intensification Matter? Allotransplants for

DLBCL (Bacher, et al. Blood 2016)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Relapse TRM Treatment Failure Mortality

Myeloablative (n=165)

RIC (n=143)

NST (n=88)

32

(A) Overall survival (OS) and incidence of relapse by treatment armand (B) relapse-free survival (RFS)..

Incidence of TRM by treatment arm

More GVHD in MAC arm

Impact of Conditioning Intensity on Transplant Outcome forAML/MDS (BMT CTN 0901, Scott, et al JCO 2017)

Very Late Relapses AfterAlloHCT

34

Total

Relapses

>5 years >10

years

>15

years

AML 7574 209 46 19

ALL 4603 30 9 7

CML 3646 311 78 24

MDS 768 28 8 1

NHL 1201 30 6 2

Myeloma 1191 29 6 2

RECAÍDA ? QUAL RECAÍDA ?

35

EVOLUÇÃO CLONAL CONTINUA APÓS O TMO

Quek, Blood Adv, 2016

Cristopher, N Engl J Med, 2018

Recaída pós transplante: modalidades

Zeiser and Vago, Blood , 2019

Recaída pós transplante: modalidades• Perda do haplótipo HLA

Genomico, irreversívelPrincipalmente após Haplo (25-30%) > não relacionado > cordãoTerapia: no DLIs, “doador Haplo alternativo”, BiTEs? CAR-T cells?

• "Downregulation" de moléculas HLA class IITranscripcional, reversível(epigenética) Todos os tipos de transplantes (40%)Terapia: indução de liberação de IFN-γ (GVHD?)

• "Upregulation" de "T cell inhibitory ligands"Transcripicional, reversível (epigenética)Todos os tipos de transplantes (20%? Difícil de abordar, padrões complexos de combinações complexos)Terapia: Bloqueadores de checkpoint

A biologia das recaídas devem informar abordagens pela “medicina de precisão”