Neoplasia s

NEOPLASIAS

DEFINIÇÃO

Crescimento novo

“Massa anormal de tecido, cujo crescimento é descontrolado e

ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira

excessiva após o término dos estímulos que provocam a

alteração”

Células neoplásicas continuam a se replicar, aparentemente,

ignorando as influências reguladoras que controlam o

crescimento celular normal

Autonomia celular

NOMEMCLATURA

NEOPLASIA

TUMOR

ONCOLOGIA

BENIGNO MALIGNO Características macro e

microscópicas são

inofensivas

Localizado

Passível de remoção

cirúrgica total

Encapsulado

Cura

Sobrevida alta

Comportamento agressivo

Capacidade de invadir

tecidos adjacentes

Metástases

Taxas variáveis de

sobrevida

Nem sempre passível de

remoção cirúrgica

Ausência de revestimento

CONSTITUIÇÃO DOS TUMORES

Parênquima constituído de células transformadas ou neoplásicas

Estroma tecido de sustentação, não-neoplásico, constituído de

tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas

do hospedeiro

Determina o seu potencial biológico

Essencial para o crescimento

TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS

São designados pelo sufixo OMA ao nome do tipo celular do qual o tumor se origina

Podem ser classificados em relação:

Padrão microscópico

Padrão macroscópico

Células de origem

TERATOMA HAMARTOMA

CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES

Diferenciação e Anaplasia

Referem-se somente às células parenquimatosas

Diferenciação característica que se refere à extensão da

semelhança que apresentam em relação ao ancestral normal, tanto

morfologicamente quanto funcionalmente

Anaplasia formação celular com desvio de normalidade; formação

inversa; indicação de malignidade; desdiferenciação; perda da

diferenciação funcional e estrutural das células normais

A quantidade de estroma determina a consistência do tumor



Neoplasias benignas:

Células bem diferenciadas semelhante à sua contraparte normal

Mitoses limitadas em número e de configuração normal

Neoplasias malignas:

Ampla variação na diferenciação das células parenquimatosas, podendo variar de bem diferenciadas até completamente indiferenciadas

Células bem diferenciadas conservam a capacidade funcional

Tumores malignos indiferenciados = tumores anaplásicos

“Quanto mais rapidamente crescer e mais anaplásico for o tumor, menos provavelmente possuirá atividade funcional

especializada”.



Células anaplásicas:

Apresentam pleomorfismo marcante (variação de tamanho e forma)

Núcleo hipercromático e aumentado

Proporção núcleo citoplasma 1:1 (célula normal 1:4 ou 1:6)

Células gigantes

Pode apresentar mais de um núcleo

Núcleos são variáveis e bizarros em tamanho e forma

Cromatina grosseira e aglomerada

Nucléolo evidente

Mitoses atípicas e numerosas

Ausência de polaridade normal


Taxa de Crescimento

Tumores benignos crescem lentamente ao contrário dos malignos, que apresentam evolução rápida com grande capacidade infiltrativa e de metástases à distância

Exceções:

Leiomiomas uterinos influenciados pelas taxas hormonais de estrogênio

Suprimento sanguíneo adequado e restrição por pressão podem influenciar no crescimento dos tumores benignos

Taxa de crescimento dos tumores malignos correlaciona-se com seu nível de diferenciação; Tu que crescem rapidamente são pouco diferenciados


Invasão Local

Neoplasias benignas:

permanecem localizadas no seu local de origem

Não infiltram, invadem ou provocam metástases em locais à distância

Maioria possui cápsula fibrosa limitando o tumor

Plano de clivagem bem definido

Neoplasias malignas:

Crescem por infiltração progressiva, invasão, destruição e penetração dos

tecidos circundantes

Não desenvolvem uma cápsula bem definida

Necessidade de ampla margem cirúrgica


Metástases

Significa desenvolvimento de implantes secundários separados do

tumor primário, em tecidos distantes

É o principal fator que identifica uma neoplasia maligna

Nem todas as neoplasias malignas provocam metástases (ex.

carcinomas basocelulares

Quanto maior e mais anaplásico for o tumor primário, mais provável é

a disseminação metastática

Diminui as chances de cura e sobrevida do paciente


Metástases

Vias de disseminação:

Implantação nas cavidades corporais neoplasias invadem as cavidades

corporais naturais (Ca de ovário/Cavidade peritoneal)

Disseminação linfática ocorre invasão da rede linfática por células

tumorais; é comum nos carcinomas

Disseminação hematogênica principal via de disseminação dos

sarcomas; a via venosa é a mais comum; Fígado e pulmão são os órgãos

mais acometidos (sistema porta e veia cava)

EPIDEMIOLOGIA

Incidência do Câncer

EPIDEMIOLOGIA

Idade

Frequência dos tumores aumenta com a idade (55 a 75 anos) acúmulo de

mutações somáticas associadas e declínio na competência imune

10% dos canceres em crianças menores de 15 anos

Principais Ca’s em crianças:

Leucemias

Tumores do SNC

Linfomas

Sarcomas de tecido mole

Sarcomas ósseos

EPIDEMIOLOGIA

Hereditariedade

Síndromes de Câncer Hereditárias:

Incluem vários tipos de câncer bem-definidos, nos quais a herança de um único gene mutante

aumenta o risco de desenvolvimento de um tumor

Padrão autossômico dominante

Ex: Retinoblastoma (RB), Polipose adenomatosa familiar (APC), Tumores de mama e ovário (BCRA1 e

BCRA2)

Canceres Familiares:

Associados a todos os tipos de canceres que ocorrem esporadicamente

Idade precoce, 2 ou mais parentes próximos acometidos, tumores múltiplos ou bilaterais

Padrão de transmissão não esclarecido

EPIDEMIOLOGIA

Hereditariedade

Síndromes Autossômicas Recessivas de Reparo Defeituoso do DNA:

Defeito no reparo do DNA

Grupo pequeno e de incidência discreta

Distúrbios Pré-neolpásicos Adquiridos:

Condições predisponentes ao surgimentos de neoplasias

Replicação celular regenerativa persistente (feridas crônicas, fígado cirrótico)

Proliferações hiperplásicas ou displásicas (tabagismo)

Gastrite atrófica crônica

Colite ulcerativa crônica (carcinoma colorretal a longo prazo)

Leucoplasias da cavidade oral

CÉLULA NORMAL

LESÃO DO DNA

INCAPACIDADE DE REPARAÇÃO DO DNA

MUTAÇÕES NO GENOMA DAS CÉLULAS SOMÁTICAS

Ativação dos oncogenes promotores de crescimento

Inativação dos genes supressores de tumor

Alterações nos genes que regulam a apoptose

Mutações hereditárias nos: - Genes que influenciam o reparo do DNA - Genes que influenciam o crescimento

celular ou apoptose

Proliferação celular desregulada Diminuição da apoptose

Expansão clonal

Angiogênese

Evasão da Imunidade Mutações adicionais

Progressão do tumor

Neoplasia maligna Invasão e metástase

CARCINOGÊNESE

1. Auto-suficiência nos sinais de crescimento

Produção de fatores de crescimento (ação parácrina)

Superexpressão ou mutação de receptores dos fatores de crescimento – células cancerosas são hiper-responsivas aos níveis de fatores de crescimento que normalmente não ativariam sua proliferação

Proteínas transdutoras de sinais

RAS estimula a a via MAP-quinase que transmite sinais promotores de crescimento para o núcleo

ABL ativa a via tirosina-quinase que estimula a autonomia celular além de impedir a apoptose

Fatores de transcrição nuclear

Gene MYC principal protoncogene envolvido nos tumores humanos; estimula células quiescentes a iniciarem o ciclo celular de divisão mitótica, apresentando uma expressão da proteína MYC persistente ou uma superexpressão, contribuindo assim para sustentar a proliferação

Ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (CDKs)

Ordenam e regulam o ciclo celular

Mutações favorecem a proliferação celular

Mutações na expressão da ciclina D ou da CDK4 associada à maior parte dos tumores

Mutações nos inibidores das CDKs resultam na progressão descontrolada do ciclo celular

Protoncogenes

Oncogenes

2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento

Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento

Perda da função dos genes supressores de tumores gera células refratárias à inibição do

crescimento e imita os efeitos dos oncogenes

Vias poucos compreendidas

Principal gene supressor de tumor Gene RB

Exerce efeitos antiproliferativos por controlar a transição de G1 para S no ciclo celular

Evita a transcrição de genes que são necessário para a replicação do DNA, fazendo com que a

célula permanece em G1

Quase todos os tipos de cânceres possuem o ponto de controle de G1 inválido, por mutação do RB

ou genes que afetam a função do RB

Muitos vírus de DNA oncogênicos (HPV), codificam proteínas que se ligam a RB, inativando-o.

Genes Supressores de Tumor

2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento

É um dos genes mais comumente mutados nos cânceres humanos

Impede a transformação neoplásica por 3 mecanismos:

Ativação da interrupção temporária do ciclo celular (denominada quiescência)

Indução da interrupção do ciclo celular de forma permanente (denominada senescência)

Disparo da morte celular programada (apoptose)

Vias que podem disparar as vias de resposta do p53:

Hipóxia

Expressão inadequada de protoncogenes

Lesão à integridade do DNA

Executa um papel central na manutenção da integridade do genoma

Genes p53 O Guardião do

genoma

3. Evasão da apoptose

Mutação em genes que regulam a apoptose

As vias extrínseca e intrínseca da apoptose levam a ativação de

uma cascata proteolítica que destróia a célula

Gene mais importante BCL2

Nos cânceres (principalmente os linfomas), o gene BCL2 apresenta

superexpressão, aumentando assim a proteção da células contra a

apoptose

4. Potencial replicativo ilimitado

As células normais, que perdem a expressão da telomerase, os telômeros

encurtados gerados pela divisão celular ativam pontos de controle do ciclo

celular, levando à senescência e estabelecendo um limite no número de divisões

que a esta pode sofrer por toda a vida

Nas células que possuem os pontos de controle deficientes (p53), as vias de

reparo do DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, o que

leva à instabilidade cromossômica maciça e à crise mitótica

As células tumorais reativam a telomerase, e isso protela a catástrofe mitótica e

permite o crescimento ilimitado do tumor

5. Desenvolvimento da angiogênese sustentada

Tumores não podem aumentar mais de 1 a 2 mm sem que estejam vascularizados

Células cancerosas podem estimular a angiogênese anormal vasos são

permeáveis, dilatados e possuem um padrão irregular de conexão

Atuam com efeito duplo no crescimento tumoral:

Fornecem nutrientes e oxigênio permitindo a multiplicação das células tumorais

Células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento do tumor fornecendo

fatores de crescimento (PGDF e o fator estimulador de macrófagos)

É uma correlação biológica para a malignidade metástases

É controlada por fatores angiogênicos e antiangiogênicos hipóxia estimula a

produção de fatores de crescimento endotelial vascular; p53 induz síntese de

inibidor da angiogênese

5. Capacidade de invadir e metastatizar

Ocorre em 4 etapas:

ETIOLOGIA DO CÂNCER

– AGENTES CARCINOGÊNICOS - 1. Substâncias químicas

Agentes de ação direta não necessitam de conversão metabólica. Ex. Quimioterápicos

Agentes de ação indireta necessitam de conversão metabólica para um carcinógeno final. Ex: Produtos provenientes do tabaco

2. Carcinogênese por radiação

Raios ultravioleta da luz solar

Fissão nuclear

Provoca quebras cromossômicas, translocações e, menos frequentemente, mutações pontuais, que levam a lesão genética e carcinogênese

3. Agentes virais e microbinanos

Vírus oncogênicos de RNA HTLV-1 Leucemia de células T no adulto

Vírus oncogênicos de DNA HPV, Epstein-Barr, Herpesvírus do Sarcoma de Kaposi (Herpes 8), vírus da hepatite B e C

Helicobacter pylori

ASPECTOS CLÍNICOS DA NEOPLASIA

Tumores benignos e malignos podem causar problemas devido:

Localização e pressão sobre estruturas adjacentes

Atividade funcional, como a síntese de hormônios ou desenvolvimento de síndrome

paraneoplásica (hipercalcemia, Síndrome de Cushing e endocardite trombótica não-

bacteriana)

Sangramento ou infecções secundárias, quando os tumores ulceram em superfícies

adjacentes

Sintomas que resultam da sua ruptura ou infarto

Caquexia ou debilitação PERDA DE GORDURA E MASSA CORPORAL, FRAQUEZA

PROFUNDA, ANOREXIA E ANEMIA

Taxa metabólica alta e taxa metabólica basal aumentada

TNF induz a caquexia suprime o apetite e induz a proteólise do musculo esquelético

ESTADIAMENTO DO CÂNCER

Graduação: tentativa de estimativa da sua agressividade ou nível de malignidade com base na diferenciação citológica das células tumorais e no número de mitoses dentro do tumor

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Tipo VI

Estadiamento: tamanho da lesão primária, sua extensão de disseminação para os linfonodos regionais e a presença ou ausência de metástases

Baseada em exames clínicos, radiográficos e exploração cirúrgica

Anaplasia

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO CÂNCER

Métodos morfológicos

Biópsias excisionais, incisionais e por congelação

PAAF

Métodos citológicos

Imunohistoquímica

Citometria de fluxo

Marcadores tumorais

PSA

CEA – antígeno carcinoembrionário

Diagnóstico molecular

PCR

Imunofluorescência

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