PRINCIPIOS FISICO-QUIMICOS EM FARMACIA - FLORENCE, 2/E

2aedição

Alexander T. Florence • David Attwood

Princípios Físico-Químicos

em Farmácia

Princípios Físico-Químicosem Farmácia

A editora não se responsabiliza com relação à exatidão das informações contidas neste livro e não pode assumir nenhuma responsabilidade legal ou fi nanceira por quaisquer erros ou omissões que possam ter ocorridos.

Princípios Físico-Químicosem Farmácia

2ª ediçãoem português

Alexander T. Florence

CBE, DSc, FRSC, FRSE, FRPharmS

Escola de Farmácia

Universidade de Londres, Inglaterra

David Attwood

PhD, DSc, CChem FRSC

Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas

Universidade de Manchester, Inglaterra

Coordenação da tradução

Zuleika Rothschild

São Paulo2011

Copyright© 2011 by Pharmabooks Editora.

Physicochemical Principles of Pharmacy © Pharmaceutical Press 2006

This translation of Physicochemical Principles of Pharmacy, 4th Edition is published by arrangement with Pharmaceutical Press an Imprint of RPS Publishing, the publishing organisation of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, London, SEl 7JN, UK.

Esta tradução de Princípios Físico-químicos em Farmácia, 4ª Edição, é publicada conforme acordo fi rmado com Pharmaceutical Press, a divisão de publicações da Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, London, SEl 7JN, UK.

Todos os direitos reservados. É vedada a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, ou outros), sem permissão expressa dos Autores e da Editora.

Projeto Gráfi co: Spezzia´s Design

Capa: Ana Márcia Zago

Editoração: Rejane Dermínio

Revisão de texto: Ana Célia de Moura

Foto da capa: © istockphoto.com

Rua General Jardim, 645 cj52 – Vila BuarqueSão Paulo, SP 01223-011 – Brasiltel (11) 3257 6200, fax 3257 [email protected]

Impresso no BrasilPrinted in Brazil

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP).

Florence, Alexander T. Princípios físico-químicos em farmácia. / Alexander T. Florence, David Attwood; tradução Zuleika Rothschild e colaboradores. – 2. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2011. 690 p.

Tradução de: Physicochemical Principles of Pharmacy, 4th ed. Inclui bibliografi a e índice. ISBN-13 978-85-8973135-5

1. Química farmacêutica. 2. Medicamentos. 3. Físico-química.

CDD 615.19

V

NOTA DE TRADUÇÃO

Nota da Tradução

Ao assumirmos novamente a tradução deste livro na sua 4ª edição mantivemos nossa crença de que esta transcrição para nossa língua é uma importante ferramenta físico-química para farmacêuticos, alunos de graduação e pós graduação em Farmácia e em disciplinas relacionadas.

Seria repetitivo mencionar outras características importantes que estão muito bem expostas no prefácio dos autores a esta edição. Entretanto, devemos enfatizar que o con-teúdo foi atualizado e que apesar de alguns estudantes considerarem o texto difícil, os autores mantiveram o nível e a qualidade nos conceitos teóricos e sua relação com pro-blemas farmacêuticos, bem como nos exemplos numéricos sem, contudo, transformá-lo em uma publicação de última geração especializada em alguns poucos temas. Para isto cada capítulo oferece uma lista de referências que devem ser consultadas quando for necessário aprofundar ou esclarecer um tópico específico.

Como é comum em textos traduzidos para outras línguas, tivemos que nos con-frontar com opiniões diversas sobre o uso de termos específicos em português. A maior controvérsia foi na decisão de usar os termos droga ou fármaco na tradução de “drugs”. Por várias razões optamos por “droga”, mas sempre que possível adaptamos os termos para a língua portuguesa. Nomes de “marca registrada” foram mantidos em inglês, mas nos casos de falta de equivalentes em português a informação fornecida é suficiente para identificação. O termo tensoativo foi usado em lugar de surfactante satisfazendo a opinião da maioria. Termos em inglês e algumas siglas, usados rotineiramente no jargão diário dos laboratórios, foram mantidos. Outras siglas foram adaptadas ao português, sempre acompanhadas dos nomes em extenso. Consideramos mais apropriado manter as unidades de concentração e de outros parâmetros como no original em inglês por-que são alternativamente usados nos textos em português. Os diversos capítulos foram traduzidos por pessoas diferentes, em sua maioria membros da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo com algumas exceções o que explica pequenas diferenças de estilo. Entretanto, todos foram revisados pela coor-denação, sempre procurando manter um português correto e atualizado.

Alguns erros encontrados no original foram corrigidos. É possível que outros se-jam encontrados pelos leitores nesta tradução. Os erros menores solicitamos que sejam creditados à nossa humana imperfeição. Os graves devem ser apontados para serem corrigidos.

Esperamos que o livro atinja os objetivos dos autores que os publicaram e os nossos que o difundimos na língua portuguesa.

Os tradutores

2011

PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA

VI

Coordenação da tradução

Zuleika Rothschild

Colaboração

Luciana Mariko Kabeya

Denise Pimenta da Silva Leitão Mazzi

Tradutores

Adolfo Max Rothschild, In memoriam, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP

Ana Isabel de Assis Pandochi

Ana Paula Landi Librandi

Camila Rothschild Gonçalves

Cleni Mara Marzocchi Machado

Denise Pimenta da Silva Leitão Mazzi

Elisa Maria de Sousa Russo Carbolante

Fabiana Testa Moura de Carvalho Vicentini

Franciane Marquele de Oliveira

Luciana Mariko Kabeya

Maria José Vieira Fonseca

Marilisa Guimarães Lara

Ruth Rothschild

Suraia Said

Yara Maria Lucisano Valim

VII

AUTORES E AGRADECIMENTOS

Sobre os autores

ALEXANDER FLORENCE é Diretor da Escola de Farmácia da Universidade de Londres; anteriormente ocupou a cátedra James P. Rodd de Farmacêutica na Universi-dade de Strathclyde. Seus interesses na pesquisa e ensino são administração de drogas e seus alvos, dendrímeros, nanopartículas, emulsões não-aquosas e novos solventes para uso em farmácia e farmacêutica física. Foi coautor do livro Sistemas tensoativos: sua quí-mica, farmácia e biologia, com David Attwood.

DAVID ATTWOOD é professor de Farmácia na Universidade de Manchester; antes foi professor na Universidade Strathclyde. Seus interesses estão voltados para a pesquisa de propriedades físico-químicas de drogas e tensoativos e em sistemas poliméricos de administração de drogas. Tem muitos anos de experiência no ensino de farmácia física.

Agradecimentos

Esta nova edição consumiu muitas horas de paciente trabalho executado por Bridget Perez, da Escola de Farmácia de Londres, na interpretação de inserções e deleções es-crevinhadas e pelo trabalho de detetive em miríades de inquirições. Comentários úteis foram recebidos ao longo dos anos de parte daqueles que usaram edições anteriores.

Agradecemos a Charles Fry e Paul Weller

pelo gentil encorajamento e compreensão

quando as datas de entrega não foram cumpridas,

e a todos da Pharmaceutical Press que cuidaram

do livro durante seus vários estágios.

IX

PREFÁCIO

Prefácio

A primeira publicação de Princípios Físico-químicos na Farmácia, em 1981, se deu em parte como resultado da frustração dos autores quando, ensinando farmácia física a estudantes de graduação em Farmácia, observaram não existir um texto europeu sobre o assunto que usasse exemplos farmacêuticos para ilustrar os tópicos. Tendo sido edu-cados por uma dieta de físico-química de pequena e implícita relevância farmacêutica, decidimos que deveria ser compilado um livro que ilustrasse temas não químicos, mas sim, farmacêuticos. Argumentamos que, se um determinado conceito nunca havia sido usado em uma publicação em Farmácia ou Ciência Farmacêutica poderia, talvez, ser ignorado. Por tempo demais os estudantes de Farmácia haviam sido sujeitos a frag-mentos de material mais adequado a estudantes de disciplinas de ciência pura. Assim, consideramos que o livro serviria mais como um componente “da” ciência da Farmácia, em oposição à ciência “para” a Farmácia. A primeira edição foi bem recebida e uma segunda e terceira se seguiram. Foi encorajador que o texto tenha sido extensamente empregado em vários lugares do mundo, apesar de sua difícil aquisição em outros países das Américas e outros locais. Charles Fry, em época anterior, nos encorajara a publicar o livro. Sua carreira o afastou da Macmillan Press, que havia publicado as três edições anteriores, mas em sua posição sênior na Pharmaceutical Press, ele negociou os direitos para o livro e continuou a exercer a sua sempre gentil pressão para que completássemos a quarta edição.

Agradecemos Charles Fry e Paulo Weller por sua paciência e fé no texto.

A presente edição foi, obviamente, renovada. Alguns estudantes acharam Florence e Atwood difícil, preferindo textos mais simples, porém, nós não cedemos. Não redu-zimos o rigor do material, firmemente convictos da vital importância da base físico-química para a futura força da Farmácia. Tentamos, sempre que possível, estabelecer ligações com situações reais que ocorrem com medicamentos ou que poderão ser im-portantes no futuro. Alguns exemplos são das edições originais, pois agora são clássicos. Novo material foi adicionado, porém sempre tínhamos em mente que esta não é uma monografia sobre últimos avanços, mas um livro de texto para estudantes de graduação e pós-graduação.

Esperamos que o livro continue a ser usado nos cursos de Ciências Farmacêuticas, pelo crescente número de estudantes de disciplinas relacionadas interessados na formu-lação farmacêutica e em medicamentos.

Alexander T Florence

David Attwood

Setembro 2005

XI

Sumário

Introdução xxiFísico-química e Farmácia xxiiAdjuvantes ou excipientes xxiiEstrutura do livro xxiiiObjetivo deste livro xxv“Lendo” estruturas e fórmulas xxvEstruturas químicas xxvEquações xxvii

Capítulo 1 - Sólidos 11.1 Estrutura cristalina 21.2 Forma Cristalina 5

1.2.1 Cristalização e fatores que afetam a forma cristalina 71.3 Polimorfismo 9

1.3.1 Implicações farmacêuticas do polimorfismo 151.4 Hidratos cristalinos 19

1.4.1 Consequências farmacêuticas da formação de solvatos 191.5 Dissolução de drogas sólidas 221.6 Importância biofarmacêutica do tamanho de partícula 241.7 Umedecimento de pós 28

1.7.1 Ângulo de contato e molhabilidade de superfícies sólidas 291.7.2 Molhabilidade de pós 30

1.8 Dispersões sólidas 311.8.1 Eutéticos e identificação de drogas 34


XII

Capítulo 2 - Gases e Agentes voláteis 392.1 Unidades de pressão 392.2 Gases ideais e não-ideais 402.3 Pressão de vapor 42

2.3.1 Pressão de vapor e composição de soluções: lei de Raoult 422.3.2 Variação da pressão de vapor com a temperatura: equação de Clausius-

Clapeyron 462.3.3 Redução da pressão de vapor 50

2.4 Solubilidade de gases em líquidos 522.4.1 Efeito da temperatura sobre a solubilidade 532.4.2 Efeito da pressão sobre a solubilidade 542.4.3 Solubilidade de anestésicos voláteis em óleo 56

2.5 Solubilidade dos gases no sangue e nos tecidos 572.5.1 Solubilidade do oxigênio no sangue 572.5.2 Solubilidade de gases anestésicos no sangue e tecidos 59

Capítulo 3 - Propriedades físico-químicas de drogas em solução 653.1 Unidades de concentração 66

3.1.1 Concentração em peso 663.1.2 Molaridade e molalidade 663.1.3 Miliequivalentes 663.1.4 Fração Molar 67

3.2 Termodinâmica: uma breve introdução 683.2.1 Energia 683.2.2 Entalpia 693.2.3 Entropia 703.2.4 Energia livre 72

3.3 Atividade e potencial químico 763.3.1 Atividade e estados-padrão 763.3.2 Atividade de drogas ionizadas 773.3.3 Atividade de solventes 803.3.4 Potencial Químico 83

3.4 Propriedades osmóticas de drogas em solução 873.4.1 Pressão osmótica 873.4.2 Osmolalidade e osmolaridade 883.4.3 Relevância clínica de efeitos osmóticos 893.4.4 Preparação de soluções isotônicas 93

3.5 Ionização de drogas em solução 95

XIII

SUMÁRIO

3.5.1 Dissociação de drogas fracamente ácidas e básicas e seus sais 963.5.2 Efeito do pH sobre a ionização de drogas fracamente ácidas ou básicas e

seus sais 983.5.3 Ionização de drogas anfotéricas 1063.5.4 Ionização de drogas polipróticas 1093.5.5 Constantes de microdissociação 1113.5.6 Valores de pKa de proteínas 1123.5.7 Cálculo do pH de soluções de drogas 1123.5.8 Preparação de soluções-tampão 115

3.6 Difusão de drogas em solução 119

Capítulo 4 - Estabilidade de drogas 1254.1 Decomposição Química de Drogas 126

4.1.1 Hidrólise 1264.1.2 Oxidação 1284.1.3 Isomerização 1334.1.4 Decomposição Fotoquímica 1344.1.5 Polimerização 136

4.2 Cinética da Decomposição Química em Solução 1374.2.1 Classificando as reações: a ordem de reação 1374.2.2 Reações de Ordem Zero 1394.2.3 Reações de Primeira Ordem 1404.2.4 Reações de Segunda Ordem 1424.2.5 Reações de Terceira Ordem 1434.2.6 Determinação da Ordem de Reação 1444.2.7 Reações Complexas 145

4.3 Cinética da Decomposição Química em Formulações Sólidas 1494.4 Fatores que Influenciam a Estabilidade de Drogas 153

4.4.1 Formulações Líquidas 1534.4.2 Formulações Semissólidas 1664.4.3 Formulações Sólidas 166

4.5 Teste de Estabilidade e Previsão do Tempo de Estocagem 1704.5.1 Efeito da Temperatura sobre a Estabilidade 1714.5.2 Outros Fatores Ambientais que Afetam a Estabilidade 1794.5.3 Protocolo para testar estabilidade 180

Capítulo 5 - Solubilidade das drogas 1875.1 Definições 189

5.1.1 Expressões de solubilidade 189


XIV

5.2 Fatores que influenciam a solubilidade 1895.2.1 Características estruturais de moléculas e solubilidade em água 1925.2.2 Hidratação e solvatação 1975.2.3 O efeito de aditivos simples na solubilidade 2005.2.4. Efeitos do pH na solubilidade de drogas ionizáveis 201

5.3 Medida da solubilidade 2115.4 Parâmetro de solubilidade 213

5.4.1 Parâmetros de solubilidade em processos biológicos 2145.5 Solubilidade em misturas de solventes 2155.6 Ciclodextrinas como agentes de solubilização 2165.7 Problemas de solubilidade em formulações 220

5.7.1 Mistura de compostos ácidos e básicos 2205.7.2 Escolha do sal de drogas para otimizar a solubilização 2215.7.3 Solubilidade de drogas e atividade biológica 224

5.8 Partição 2255.8.1 Suporte teórico 2265.8.2 Energia livre de transferência 2295.8.3 Octanol como uma fase não-aquosa 229

5.9 Atividade biológica e coeficientes de partição: atividade termodinâmica e o Prin-cípio de Ferguson 229

5.10 O uso do log P 2315.10.1 Relação entre lipofilicidade e comportamento das tetraciclinas 2335.10.2 Sorção 2395.10.3 Modelo cromatográfico para biofase 2415.10.4 Cálculo de log P a partir de estruturas moleculares 2415.10.5 Distribuição de drogas em leite humano 242

Capítulo 6 - Tensoativos 2476.1 Compostos anfipáticos 2486.2 Propriedades de superfície e interfaciais dos tensoativos 249

6.2.1 Efeitos de anfifilas na tensão superficial e interfacial 2496.2.2 Alteração da tensão superficial com a concentração de tensoativo – a con-

centração micelar crítica 2526.2.3 Equação de adsorção de Gibbs 2526.2.4 A influência da estrutura do tensoativo na atividade de superfície 2556.2.5 Atividade de superfície de drogas 2576.2.6 Monocamadas insolúveis 2596.2.7 Aplicações farmacêuticas de estudos de película na superfície 2656.2.8 Adsorção na interface sólido/líquido 269

XV

SUMÁRIO

6.3 Micelização 2796.3.1 Estrutura da água e ligações hidrofóbicas 2816.3.2 Teorias da formação de micelas 2836.3.3 Estrutura micelar 2846.3.4 Fatores que afetam a concentração micelar crítica e o tamanho micelar 288

6.4 Cristais líquidos e vesículas de tensoativos 2916.4.1 Cristais líquidos 2916.4.2 Lipossomas, niossomas e vesículas de tensoativos 295

6.5 Propriedades de alguns tensoativos comumente utilizados 2996.5.1 Tensoativos aniônicos 2996.5.2 Tensoativos catiônicos 2996.5.3 Tensoativos não iônicos 299

6.6 Solubilização 3046.6.1 Determinação da concentração máxima de aditivos 3046.6.2 Localização do solubilizado 3056.6.3 Fatores que afetam a solubilização 3076.6.4 Aplicações farmacêuticas da solubilização 311

Capítulo 7 - Emulsões, suspensões e outros sistemas dispersos 3177.1 Classificação dos coloides 3187.2 Estabilidade dos coloides 320

7.2.1 Forças de interação entre partículas coloidais 3207.2.2 Repulsão entre superfícies hidratadas 326

7.3 Emulsões 3297.3.1 Estabilidade de emulsões o/a e a/o 3307.3.2 Sistema EHL 3327.3.3 Emulsões múltiplas 3367.3.4 Microemulsões 3397.3.5 Emulsões estruturadas (semissólidas) 3427.3.6 Aspectos biofarmacêuticos das emulsões 3447.3.7 Disponibilidade do conservante em sistemas emulsificados 3457.3.8 Transporte de massa em emulsões óleo-em-água 3467.3.9 Emulsões lipídicas intravenosas 3477.3.10 A reologia das emulsões 350

7.4 Suspensões 3527.4.1 Estabilidade das suspensões 3537.4.2 Aspectos da estabilidade das suspensões 3547.4.3 Suspensões extemporâneas 359


XVI

7.4.4 Reologia das suspensões 3607.4.5 Suspensões não-aquosas 3617.4.6 Adesão de partículas suspensas aos recipientes: umedecimento imersional,

espalhante e adesivo 3637.5 Aplicações da teoria da estabilidade de coloide a outros sistemas 365

7.5.1 Interações célula-célula 3657.5.2 Adsorção das células microbianas em superfícies 3677.5.3 Sangue como um sistema coloidal 369

7.6 Espumas e antiespumantes 3717.6.1 Considerações clínicas 372

Capítulo 8 - Polímeros e macromoléculas 3778.1 Polímeros Farmacêuticos 378

8.1.1 Definições 3788.1.2 Polidispersão 3838.1.3 Misturas ou associações poliméricas 3858.1.4 Solubilidade 385

8.2 Polímeros solúveis em água 3868.3 Propriedades Gerais das Soluções de Polímeros 387

8.3.1 Viscosidade de soluções de polímeros 3878.3.2 Geleificação de polímeros solúveis em água 3918.3.3 Sinérese 3948.3.4 Complexos de Polímeros 3958.3.5 Ligação de Íons a Macromoléculas 3978.3.6 Interação de Polímeros com Solventes incluindo Água 3988.3.7 Adsorção de Macromoléculas 402

8.4 Alguns polímeros solúveis em água usados em Farmácia e na Medicina 4048.4.1 Carboxipolimetileno (Carbomer, Carbopol) 4058.4.2 Derivados de Celulose 4058.4.3 Gomas Naturais e Mucilagens 4088.4.4 Quitosana 4108.4.5 Dextrano 4108.4.6 Polivinilpirrolidona 4128.4.7 Polioxietilenoglicóis (Macrogols) 4148.4.8 Bioadesividade dos polímeros solúveis em água 4158.4.9 Polímeros Usados como Ataduras 4178.4.10 Cristalinidade do Polímero 417

8.5 Polímeros Insolúveis em Água e Membranas Poliméricas 4178.5.1 Permeabilidade de Polímeros 418

XVII

SUMÁRIO

8.5.2 Resinas de Troca Iônica 4238.5.3 Oligômeros e Polímeros de Silicone 427

8.6 Algumas Aplicações de Sistemas Poliméricos na Liberação de Drogas 4298.6.1 Filmes de revestimento 4298.6.2 Matrizes 4318.6.3 Microcápsulas e Microesferas 4348.6.4 Membranas e Sistemas Limitantes de Velocidade 4428.6.5 Sistemas de Erosão 4438.6.6 Bomba Osmótica 444

Capítulo 9 - Absorção de drogas e vias de administração 4539.1 Membranas biológicas e transporte de drogas 455

9.1.1 Lipofilicidade e absorção 4599.1.2 Permeabilidade e a hipótese de partição devida por pH (partição–pH) 4609.1.3 Problemas na aplicação quantitativa da hipótese da partição pelo pH 463

9.2 A via oral e a absorção oral 4699.2.1 Absorção de drogas do trato gastrintestinal 4699.2.2 Estrutura do trato gastrintestinal 4719.2.3 Sais biliares e vias de absorção de gordura 4739.2.4 Esvaziamento gástrico, motilidade e volume do conteúdo 474

9.3 Absorção bucal e sublingual 4769.3.1 Mecanismos de absorção 477

9.4 Injeção intramuscular e subcutânea 4809.4.1 Veículos 4839.4.2 Fluxo sanguíneo 4849.4.3 Efeitos das formulações 4849.4.4 Insulina 485

9.5 Liberação transdérmica 4889.5.1 Vias de penetração na pele 4919.5.2 Influência da droga 4929.5.3 Influência do veículo 4949.5.4 Diluição de preparações tópicas de esteróides 4999.5.6 Ultrassom e penetração transdérmica 5039.5.7 Injeções por jato 504

9.6 Medicação para o olho e o olho como uma via para a liberação sistêmica 5059.6.1 O olho 505

9.6.2 Absorção de drogas aplicadas ao olho 5069.6.3 Influência da formulação 509


XVIII

9.6.4 Efeitos sistêmicos de gotas para os olhos 5159.7 O ouvido 5169.8 Absorção da vagina 517

9.8.1 Sistemas de liberação 5189.9 Terapia inalatória 519

9.9.1 Fatores físicos afetando a deposição de aerossóis 5219.9.2 Observações experimentais 524

9.10 A via nasal 5299.11 Absorção retal de drogas 5329.12 Administração intratecal de drogas 5379.13 Injeção intracavernosa 538

Capítulo 10 - Interações físico-químicas entre drogas e incompatibilidades 543

10.1 Efeitos de pH in vitro e in vivo 54510.1.1 Efeitos de pH in vitro 54510.1.2 Efeitos do pH in vivo 547

10.2 Diluição de sistemas mistos de solventes 55410.3 Interações cátion-ânion 55510.4 Poli-íons e soluções de droga 55910.5 Quelação e outras formas de complexação 56010.6 Outros complexos 566

10.6.1 Interação de drogas com ciclodextrinas 56910.6.2 Interações de troca iônica 570

10.7. Adsorção de drogas 57210.7.1 Adsorção de proteínas e peptídeos 576

10.8 Interações de drogas com plásticos 57610.9 Ligações de proteínas 579

10.9.1 Termodinâmica da ligação a proteínas 58110.9.2 Lipofilicidade e ligação a proteína 58210.9.3 Penetração em sítios especializados 585

Capítulo 11 - Peptídeos, proteínas e outros biofármacos 59311.1 Estrutura e propriedades de soluções de peptídeos e proteínas 595

11.1.1 Estrutura de peptídeos e proteínas 59511.1.2 Hidrofobicidade de peptídeos e proteínas 60011.1.3 Solubilidade de peptídeos e proteínas 601

11.2 Estabilidade de proteínas e peptídeos 60611.2.1 Instabilidade física 607

XIX

SUMÁRIO

11.2.2 Formulação e estabilização de proteínas 60911.2.3 Instabilidade química 61111.2.4 Testes de estabilidade acelerada em formulações de proteínas 620

11.3 Formulação de proteínas e liberação 62111.3.1 Transporte de proteínas e peptídeos 62111.3.2 Proteínas liofilizadas 62311.3.3 Isotermas de adsorção de água 62411.3.4 Rotas de liberação 625

11.4 Uma proteína terapêutica e um peptídeo 62711.4.1 Insulina 62711.4.2 Calcitonina 630

11.5 DNA e oligonucleotídeos 63011.5.1 DNA 63011.5.2 Oligonucleotídeos 633

11.6 Anticorpos monoclonais de uso terapêutico 633

Capítulo 12 - Avaliação de formas farmacêuticas in vitro 63912.1 Teste de dissolução de formas farmacêuticas sólidas 640

12.1.1 Testes de dissolução de farmacopeias e de compêndios 64212.1.2 Sistemas de fluxo 642

12.2 Correlações in vitro-in vivo 64512.3 Avaliação de sistemas não-orais in vitro 646

12.3.1 Formulações de supositório 64612.3.2 Liberação in vitro de produtos tópicos e sistemas transdérmicos 647

12.4 Características reológicas de produtos 65012.5 Adesividade de formas farmacêuticas 65112.6 Análise da distribuição do tamanho de partícula em aerossóis 656

Índice Remissivo 665

XXI

A Farmácia tem uma única disciplina científica - a farmacêutica - ou seja, o estudo de formulações de drogas e seu planejamento, confecção e liberação ao organismo. Em resumo, a Ciência Farmacêutica trata da conversão de substâncias (drogas) em medica-mentos adequados para a administração, por, ou aos pacientes. Existem, porém, outras disciplinas componentes vitais em Farmácia. A maneira como as drogas agem no e sobre o corpo é do domínio da Farmacologia; a ciência do planejamento e análise pertence à Química Medicinal e Farmacêutica. Não existe uma nítida linha divisória entre estas áreas. Não se podem delinear formulações sem um conhecimento amplo da química das drogas componentes, nem estudar como os medicamentos atuam no laboratório ou nos pacientes, sem uma boa metodologia analítica. A compreensão da farmacologia de uma droga é crucial não somente para o planejamento de um sistema ótimo de adminis-tração, mas também para prática farmacêutica. Certamente não existe uma linha divisó-ria entre as ciências subjacentes a este assunto; a físico-química operante no laboratório de formulação é a mesma para o corpo humano. As forças que atuam entre partículas suspensas e a parede dos seus recipientes são as mesmas que agem nas bactérias adsor-vidas por uma sonda ou pela parede intestinal. As condições limitantes podem diferir, mas os princípios são os mesmos. A compreensão de regras que governam a solubiliza-ção de drogas em um fluido para infusão permite-nos predizer em que extensão uma droga poderá precipitar nos túbulos renais ou no sangue, quando injetada. O estudo das propriedades de drogas no estado sólido não somente proporciona informações vitais para seus formuladores, mas pode também ajudar a entender a formação de cristais nas articulações ou nos rins, assim como os dissolver ou prevenir sua formação. O leitor encontrará muitos destes exemplos neste livro.

Introdução


XXII

Físico-química e Farmácia

Estudantes iniciando o estudo da Farmácia são frequentemente surpreendidos pela quantidade de conceitos de físico-química que se espera que absorvam, enquanto aguardavam um sabor mais biológico para sua dieta de aprendizado. Porém, os proces-sos biológicos no organismo não atuam nem existem em um mundo especial não-físico, se bem que sejam usualmente mais complicados do que os processos que controlamos nos tubos de ensaio. Por isso, neste livro não somente procuramos fornecer a base físico-química necessária para compreensão da formulação farmacêutica e a liberação de dro-gas, mas nos insinuamos, como, aliás, devemos, em áreas que no passado outros teriam intitulado Química Farmacêutica e Farmacologia, ou mesmo Bioquímica. É importante que ciências suporte sejam usadas de modo inteligente por estudantes de farmácia e não sejam consideradas separadamente, em diversos compartimentos.

Embora neste livro tenhamos minimizado a derivação de equações, a valorização da maneira como uma equação é derivada é necessária para a compreensão de suas limitações. É útil, às vezes, ser capaz de derivar uma equação a partir de princípios pri-mários. Seria triste se o moderno farmacêutico fosse um empírico numa época durante a qual a ciência do desenvolvimento e da terapia pelas drogas tornou-se muito mais quantitativa e previsível. Naturalmente, nem sempre é possível aplicar precisamente as equações deste livro ao complexo mundo de medicamentos multicompostos, especial-mente após sua administração, mas uma físico-química rigorosa é o ponto de partida para uma compreensão quantitativa. Equações frequentemente se aplicam apenas a so-luções extremamente diluídas, de modo que cuidados na derivação das equações devem ser tomados. No entanto, o conhecimento do modo como a solubilidade de uma droga aumenta ou diminui com a mudança da acidez do estômago ou intestino é um útil co-meço para a compreensão do complexo processo da absorção de uma droga.

Este livro não é um levantamento completo de toda físico-química sobre a qual se baseia a farmácia. Mas selecionamos o mais importante para a Ciência Farmacêutica e biofarmacêutica, sem abordar a farmacocinética ou outros aspectos da produção farma-cêutica, discutidos em livros especializados.

Adjuvantes ou excipientes

Em qualquer medicamento, a molécula da droga é central, não importando se es-tamos tratando de sua formulação, seu fornecimento, sua análise ou sua atividade. A própria formulação pode simplesmente ser o meio de fornecer a dose de maneira con-veniente ao paciente, ou pode ter influência sobre o local do fornecimento ou desenvol-vimento de sua ação. A formulação racional requer uma firme compreensão do modo físico de agir dos excipientes nas formulações. É, por isso, vital que compreendamos a físico-química dos materiais usados nas formulações, seja para poder controlar a veloci-dade de liberação ou para solubilizar moléculas insolúveis, para estabilizar ou suspender ou para formar microesferas ou nanopartículas. Os assim chamados adjuvantes ou exci-

INTRODUÇÃO

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pientes são geralmente vistos como inertes, mas poucas substâncias o são inteiramente, tal como alguns agentes tensoativos podem ser biologicamente ativos e até mesmo noci-vos quando usados de modo inapropriado. A toxicidade de tensoativos tem suas raízes na atividade de superfície e, portanto, na atividade sobre a membrana.

Estrutura do livro

Como é estruturado o livro? Nos poucos capítulos iniciais examinamos as proprie-dades das drogas e excipientes no estado sólido e em solução. Gases também foram tratados, devido à sua importância para o planejamento e uso em aerossóis terapêuti-cos pressurizados, que até recentemente eram derivados de fluorocarbonetos clorados (CFCs), e agora estão baseados em hidrocarbonetos fluorados (HFAs).

As classes de materiais especiais são consideradas em capítulos separados. Sistemas coloidais (incluem partículas em geral abaixo de 1μm de diâmetro), incluindo muitas suspensões e emulsões, estão experimentando um renascimento em farmácia devido ao emprego de micropartículas e nanopartículas, como drogas dirigidas a alvos, e na liberação controlada de drogas. Polímeros e macromoléculas, usados extensamente em formulações farmacêuticas como excipientes sob muitas formas, hidrogéis, lipogéis, so-luções viscosas e matrizes sólidas ou membranas, são discutidos em um capítulo à parte. Proteínas, peptídeos e oligonucletídeos têm um capítulo dedicado aos desafios farma-cêuticos apresentados por seu tamanho, labilidade e propriedades físicas.

A atividade de superfície é um fenômeno de extensas consequências. Substâncias tensoativas são aquelas que se adsorvem a superfícies e abaixam a tensão superficial; os tensoativos têm extensa aplicação em Farmácia. Em forma micelar, podem solubilizar drogas insolúveis em água e muitos, em baixas concentrações, podem aumentar a per-meabilidade de membranas e ajudar no transporte de drogas através de barreiras bio-lógicas. Muitas drogas têm propriedades superfície-ativas e isto pode ter consequências sobre sua atividade e comportamento. Este tópico está resumido em um capítulo sobre atividade de superfície e tensoativos.

Crucial para este tema é o processo de absorção das drogas, e de como suas proprie-dades físicas e formulações podem influenciar a velocidade, a extensão e algumas vezes o local de absorção. A via oral é uma das muitas vias alternativas para alcançar níveis sistêmicos de drogas, que são revisados em um capítulo que trata das bases do proces-so absortivo comum a todas as rotas de liberação e, em seguida, de vias individuais de administração e da maneira pela qual a fisiologia da via influencia o delineamento da formulação e o comportamento da droga.

Drogas frequentemente são administradas em conjunto com outras, e algumas ve-zes interagem, produzindo consequências clínicas importantes. Frequentemente estas interações são de natureza farmacológica, mas em alguns casos têm base físico-química. Incompatibilidades podem resultar de interações eletrostáticas entre drogas com cargas opostas, ou da complexação entre drogas e íons, ou drogas e polímeros; estas e uma va-


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riedade de outras interações são discutidas neste livro. Nem sempre é possível prever o comportamento de drogas e formulações no complicado ambiente no qual se encontram in vivo, mas isso não deve nos impedir de, ao menos, tentar racionalizar eventos, uma vez que se tornaram conhecidos; desta maneira, nossas previsões podem ser aguçadas e permitirão que se previnam eventos adversos no futuro. Alguns efeitos indesejáveis são devidos à degradação de drogas e suas formulações; o exame da estabilidade é uma parte importante quando a adequação da droga é avaliada. Isto exige uma boa compreensão da química da droga e de cinética de reações, também assunto de um capítulo.

Gordu

raDerme

(2)

(7)

(6)

(3)Adesivo de contato (5)

Membrana de liberação de droga (4)

Reservatório de droga (1)

Retro camada clara

Glândulasurorípara

Folículopiloso

Vasossanguíneos

Epiderme

Figura 1.1 Desenho de um típico sistema de emplastro para liberação de drogas para a circulação sistêmica através da pele. Apresentação do sistema com (1) um reservatório contendo uma droga adsorvida em (2) partículas de lactose, em (3) um óleo; (4) a membrana controladora de fluxo, um copolímero cuja espessura e composição são alteradas para alcançar a velocidade desejada no

INTRODUÇÃO

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transporte da droga; e (5) a camada adesiva, também um polímero, embora líquido, que prende o emplastro à pele. A estrutura básica da pele (6) ilustra as vias de penetração da droga, através desta barreira em camada, para a circulação sistêmica via suprimento de sangue capilar (7).

Objetivo deste livro

Qualquer um dos tópicos discutidos poderiam ser tratados em um completo texto didático. Entretanto, o objetivo deste livro é apresentar, no contexto, o suficiente em físico-química para ilustrar as muitas e variadas áreas de Farmácia que o assunto pode esclarecer. Se quisermos compreender o que faz funcionar sistemas modernos de libe-ração em um nível mais do que superficial, deveremos recomendar uma leitura rigorosa de toda a Ciência Farmacêutica, na qual o tópico físico-químico forma uma parte im-portante. Examinando somente um destes sistemas de liberação (Figura 1.1), um em-plastro transdérmico pode-se focalizar a diversidade de fenômenos que estão envolvidos no delineamento, uso e ação destes sistemas. Estes poderiam ser listados como adsorção, estabilidade de suspensões, transporte molecular através de membranas poliméricas, adesão, interação de drogas com polímeros, propriedades físico-químicas da pele e as características de difusão de drogas nas subsecções desse tecido, incluindo o cruzamen-to da membrana capilar para o sangue. Talvez isso seja o suficiente, esperamos, para convencê-lo de que a leitura do restante do livro é necessária.

“Lendo” estruturas e fórmulas

Ao longo deste livro você encontrará dois tipos de fórmulas: fórmulas químicas (es-truturais) e equações físico-químicas. “Ler” e entender fórmulas – de ambos os tipos – é como aprender uma língua. Frequentemente equacionamos fórmulas químicas com caracteres chineses. Para alguém sem qualquer conhecimento dos componentes dos pic-togramas chineses, as lindas formas nada significam. Igualmente, uma equação física é provavelmente a primeira vista parecida com o árabe: uma mistura de letras e números, aos não versados. Antes de realmente iniciarmos o livro, gostaríamos de ensaiar como ver os aspectos importantes das estruturas químicas e equações.

Estruturas químicas

Nem sempre é necessário entender como uma droga foi sintetizada, mas é impor-tante saber sua química, pois esta determina muitas características importantes na sua formulação: solubilidade em água e em fases lipídicas, estabilidade, interações com ex-cipientes e naturalmente absorção, sem mencionar seu eventual metabolismo. Frequen-temente podemos examinar a molécula de uma droga e determinar as suas principais características de construção; naturalmente, existem classes de drogas com o mesmo “núcleo” e diferentes grupos de substituintes isto é, se são polares ou não-polares, solú-


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veis em água ou hidrofóbicos (estes termos serão explicados adiante). Um anel hidro-fóbico aromático pode ter substituintes que tornam sua molécula solúvel em água. Boa parte disto será discutida no próprio texto. Este setor apenas pede que se olhe a molécula ou um excipiente, ou uma molécula aditiva, de uma certa maneira. Duas drogas – me-peridina (petidina) e procainamida – são mostradas abaixo. A meperidina possui um anel carbônico aromático e um anel piperidínico, e é um ester de um ácido carboxílico. O nitrogênio é uma amina terciária e será protonado em pH baixo; o ester é neutro. Assim pode-se prever algo sobre a maneira como a molécula irá se comportar em so-lução e sua relativa hidrofobicidade uma vez que a influencia de grupos substituintes é considerada. Também, o nome de uma droga frequentemente revela algo sobre sua estrutura, daí a pista de piperidina na meperidina. Também para procainamida (II), que é uma amida com um grupo amina primária e também uma alquilamina terciária. Esta droga terá dois valores de pKa (ou valores de pKb) e isso terá consequências para sua solubilidade e absorção.

N

CH3

C O CH2CH3

O Éster

Amina Terciária

Anel Piperidínico

HidrocarbonetoAromático

Estrutura I Meperidina

C2H5

NH2

N CH2CH2 N

Arilamina Primária

Estrutura II Procainamida

O

C2H5

HAlquilamina TerciáriaAmida

INTRODUÇÃO

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Equações

Uma equação a ser encontrada na página é a de Noyes-Whitney, que relaciona a área superficial de uma droga em pó com sua velocidade de dissolução. Algumas equações são fenomenológicas, ou seja, são derivadas de experimentos e observação, não têm ne-cessariamente uma base teórica, e não há necessidade de ter medo delas. São frequente-mente equações intuitivas, bastante lógicas, como a seguinte:

dw = DA (cs

_ c) dt δ

onde dw é o aumento da massa de material sendo solubilizado durante o tempo dt; D é o coeficiente de difusão das moléculas escapando da superfície do cristal; A é a área de superfície do pó ou do cristal ( se for um único); δ é a espessura da camada de difusão; cs, é a solubilidade de saturação da droga, e c é a concentração da droga em qualquer tempo, t.

É bastante lógico que a velocidade de dissolução aumente à medida que aumenta a área de superfície disponível para a dissolução, e seria de se esperar que dw/dt seja diretamente proporcional à A. D é uma propriedade da molécula da droga, difundindo em sua solução concentrada. À medida que aumenta o coeficiente de difusão, pode-se esperar que a velocidade aumente. A difusão ocorre através a camada concentrada–a ca-mada difusória – e quanto mais espessa esta for, isto é, quanto maior for δ, o mais longe a droga terá que difundir para chegar ao seio da solução; daí ser dw/dt proporcional a 1/δ. Quanto mais solúvel for um composto, isto é, quanto mais elevado for c, maior a velocidade de solução; é claro que, se cs = c, a dissolução para.

Assim, analisando um processo logicamente, pode-se quase formular a equação. Noyes e Whitney fizeram isso para nós de modo preciso, embora cada equação somen-te opere sob certas condições limitantes. Apesar disso pode-se, a partir da equação de Noyes e Whitney, prever exatamente qual será o efeito sobre a dissolução quando a solu-bilidade da droga no meio for aumentada, por exemplo, devido a uma alteração no pH. Existem outras equações disponíveis para calcular o efeito do pH sobre a solubilidade no equilíbrio; isso nos ajudará a obter uma visão quantitativa do mundo.

PRINCIPIOS FISICO-QUIMICOS EM FARMACIA - FLORENCE, 2/E

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