Pulmão e DCV - Hospital da Luz · BTS Guideline;Thorax 2003;58:470-484 Dispneia Taquipneia Dor...
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Abílio ReisChefe de Serviço de Medicina Interna
Hospital Sto António Porto
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Evidência em 2012
Em estudos de autópsia qual a % de TEV
diagnosticada premorten
a. 0%
b. < 50%
c. > 50%
d. 100%
TEV – Importância da doença
• Estudos c/ autópsia
– Diagnóstico correto prévio < 50%
TEV – Importância da doença
Cohen et al. Advances in Venous Arterial Thrombosis 2011
1250ECG / Sobrecarga DTA
8175GSA / Hipoxémia
6 / 136 / 36< Vasculatura / Amp. AP
2536Elevação do diafragma
33 / 1046 / 23Derrame pleural / Enfarte
4549Atelectasia / Infiltrados
Rx de tórax
17 / 97 / 11Febre / Cianose
1015Sinais de TVP
68 / 2370 / 26Taquipneia / Taquicardia
Sinais
1119Síncope
25 / 720 / 11Tosse / hemoptises
4352Dor torácica
5980Dispneia
%%SintomasS/ TEP (n=546)C/ TEP (n=219)
Task Force on Pulmonary Embolism. European Heart Journal 2000;21:130-36
TEP – Probabilidade clínica
A
Ausência de Dx alternativo
A + B = Alta probabilidade
A ou B = Média probabilidade
Não A não B = Baixa probabilidade
B
Presença de factor de risco major
BTS Guideline;Thorax 2003;58:470-484
Dispneia Taquipneia
Dor pleurítica Hemoptises
Probabilidade Clínica
Baixa Intermédia Alta
Dímeros D
Outro Dx
Angio-TAC
TEP
-+
-
EcoC + Enzimas do miocárdio
Risco intermédioBaixo risco
+
Clínica de TVP
Ecodoppler MIs +HPN
T
E
V
TVP
TEPAlto risco
Risco intermédio
Baixo risco
TVPP
TVPD
• Estudos c/ autópsia
– Diagnóstico correto prévio < 50%
• Estimativa do estudo VITAE 243/100.000 pessoas/ano
– Dobro da soma das mortes por:
• SIDA
• Cancro da mama e prostata
• Acidentes rodoviários
TEV – Importância da doença
Cohen et al. Advances in Venous Arterial Thrombosis 2011
Mortalidade por TEV aos três anos em
estudos prospetivos
a. 0 - 10%
b. 10 - 20%
c. 30 - 35%
d. >50%
TEV – Importância da doença
• Estudos c/ autópsia
– Diagnóstico correto prévio < 50%
• Estimativa do estudo VITAE 243/100.000 pessoas/ano
– Dobro da soma das mortes por:
• SIDA
• Cancro da mama e prostata
• Acidentes rodoviários
TEV – Importância da doença
• Mortalidade em estudos prospetivos:
< 6 meses 1 ano 3 anos
TVP 5 – 10%
EP 15 – 20%
TEV 20-25% 30-35%
Cohen et al. Advances in Venous Arterial Thrombosis 2011
TEV – Complicações a longo prazo
Qual a incidência de Síndrome Pós-trombótico
a. Frequência global: 0 – 10 % - Grave: 0 – 1%
b. Frequência global: 10 – 25 % - Grave: 2 – 5%
c. Frequência global: 20 – 50 % - Grave: 5 – 10%
d. Frequência global: 50 – 100 % - Grave: 25 – 50%
TEV – Complicações a longo prazo
• Síndrome Pós-trombótico
• Frequência global 20 – 50 %
• Grave 5 – 10%
< 6 meses 1 ano 2 ano
HPTEC 1% 3.1 % 3.8%
Kahn S. Arch Inter Med. 2004;164:17-26
Pengo V, et al. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264
• Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crónica (HPTEC)
Portuguese Registry - Results
PH incident registry
188 PH patients
Included in the analysis (n = 79)
PAH patients (n = 46)
CTEPH patients (n = 33)
Excluded (n = 54)
group 2 PH (n = 34)
group 3 PH (n = 15)
group 5 PH (n = 5)
Excluded (n = 55)
No RHC (n = 30)
Invalid RHC (n = 25)
35%
25%
11%
25%
4%
PH group (n = 133)2008-2010
Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Group 5
Estimated CTEPH incidence
1.8 cases/1 million adult inhabitants/yr
Reis A et al. ERJ 2012
Estimated PAH incidence
2.5 cases/1 million adult inhabitants/yr
TEV – Importância da doença
Qual a taxa de recorrência do TEV 5 anos após
suspensão da ACO
a. 2.7%
b. 10.7%
c. 30.7%
d. 60.7%
TEV – Importância da doença
• Causa prevenível de:
– Morte intra-hospitalar
– Prolongamento de internamento
– Consumo de recursosZhan et al. JAMA 2003
• A maioria dos eventos ocorre após alta
Spencer et al. Arch Intern Med 2007
• Recorrência 30.7%(5 anos após suspensão da ACO)
Prandoni et al. Ann Intern Med 1996
PREVENÇÃO
NOVOS ACO
NA
PREVENÇÃO DO TEV
Novos ACO – TBP em Ortopedia
Droga Estudo Dts n Indicação Comparador Resultados
Eficácia1 Segurança2
Apixaban2.5 mg bid
ADVANCE I* 3195 PTJ Enox 30 bid - +
ADVANCE II* 3057 PTJ Enox 40 qd + +
ADVANCE III* 5407 PTA Enox 40 qd + +
Dabigatran150 / 220 qd
RE-MODEL* 2076 PTJ Enox 40 qd + +
RE-NOVATE* 3494 PTJ Enox 40 qd + +
RE-MOBILIZE* 2615 PTJ Enox 30 bid - +
RE-NOVATE II* 2055 PTA Enox 40 qd + +
Rivaroxaban10 mg qd
RECORD 1* 4541 PTA Enox 40 qd + +
RECORD 2** 2509 PTA Enox 40 qd + +
RECORD 3* 2531 PTJ Enox 40 qd + +
RECORD 4* 3148 PTJ Enox 30 bid + +
Pooled data 9581 PTA/PTJ Enox 30 / 40 + +
*Estudo de não-inferioridade; **Estudo de superioridade; PTA: Prótese Total da Anca; PTJ: Prótese Total do Joelho; 1: Objectivo primário: composto de TEV total e morte por qualquer causa; 2: Hemorragia major
Novos ACO – TBP em Ortopedia
Eriksson et al. Annu. Rev. Med. 2011. 62:41-57
Quais dos novos ACO – estão aprovados pelaEMA para TBP em Ortopedia
a. Apixabran
b. Dabigatran
c. Rivaroxaban
d. todos
Novos ACO – TBP em Ortopedia
• Aprovados
Apixabran: EMA
Dabigatran: EMA
Rivaroxaban: EMA & FDA
Novos ACO – TBP em outras áreas• Médica
• MAGELLAN (Rivaroxaban) e ADOPT (Apixaban)
• Eficácia: não inferiores
• Segurança: > nº de hemorragias c/ significância
estatística
• Não há estudos para
• Cirurgia geral
• Cancro
• Gravidez
• Pediatria
• Grupos problema (IR/Idosos/Co-morbilidades …)
NOVOS ACO
NO
TRATAMENTO DO TEV AGUDO
E
PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
Trombólise
HBPM
Fondaparinux
HNF
Tratamento inicial
Tratamento a longo prazo
Extensão do Tratamento
INR 2.0 – 3.0 INR 2.0 – 3.0 ou 1.5 – 1.9
Anti vitamina K
≥ 5 dias Pelo menos 3 meses Indefinido*
* Reavaliação periódica do risco-benefício individual
Adaptado de Agnelli G, Becatini C. NEJM 2010; 363:266-274
Tratamento do TEV (TVP & EP):
prática corrente
Estudo Desenho PopulaçãoIndicação
Dts n HBPM inicial
Comparador Resultados
Eficácia Segurança
APIXABAN ( 10 mg/bid – 5mg/od)
AMPLIFY 1 DC NI TVP+EP 4816* Não HBPM/V ND ND
AMPLIFY-EXT 2 DC S Prev 2ª 2430* Não Placebo ND ND
DABIGATRAN (150 mg/bid)
RE-COVER 1 DC NI TVP+EP 2539 Sim VARFARINA + +
RE-COVER II 1 DC NI TVP+EP 2559 Sim VARFARINA + +
RE-MEDY 2 DC NI Prev 2ª 2856 Não VARFARINA + +
RE-SONATE 2 DC S Prev 2ª 1343 Não Placebo + +
RIVAROXABAN (15 mg/ bid - 20 mg/od)
EINSTEIN-DVT 1 A NI TVP 3449 Não HBPM/V + +
EINSTEIN-PE 1 A NI EP 4833 Não HBPM/V + ++
EINSTEIN-EXT 2 DC S Prev 2ª 1197 Não Placebo + +
Tx e prevenção 2ª do TEV – Estudos de Fase III
DC: duplamente cego; A: aberto; NI: não-inferioridade; S: superioridade; * estimado; Nd: não disponível
1. Tratamento a longo prazo; 2. Extensão do tratamento (=prevenção secundária)
Trombólise
HBPM
Fondaparinux
HNF
Tratamento inicial
Tratamento a longo prazo
INR 2.0 – 3.0
Anti vitamina K
≥ 5 dias Pelo menos 3 meses
Adaptado de Agnelli G, Becatini C. NEJM 2010; 363:266-274
Tratamento do TEV (TVP & EP):
prática corrente
Estudo Desenho PopulaçãoIndicação
Dts n HBPM inicial
Comparador Resultados
Eficácia Segurança
APIXABAN ( 10 mg/bid – 5mg/od)
AMPLIFY 1 DC NI TVP+EP 4816* Não HBPM/V ND ND
AMPLIFY-EXT 2 DC S Prev 2ª 2430* Não Placebo ND ND
DABIGATRAN (150 mg/bid)
RE-COVER 1 DC NI TVP+EP 2539 Sim VARFARINA + +
RE-COVER II 1 DC NI TVP+EP 2559 Sim VARFARINA + +
RE-MEDY 2 DC NI Prev 2ª 2856 Não VARFARINA + +
RE-SONATE 2 DC S Prev 2ª 1343 Não Placebo + +
RIVAROXABAN (15 mg/ bid - 20 mg/od)
EINSTEIN-DVT 1 A NI TVP 3449 Não HBPM/V + +
EINSTEIN-PE 1 A NI EP 4833 Não HBPM/V + ++
EINSTEIN-EXT 2 DC S Prev 2ª 1197 Não Placebo + +
Tx do TEV – Estudos de Fase III
DC: duplamente cego; A: aberto; NI: não-inferioridade; S: superioridade; * estimado; Nd: não disponível
1. Tratamento a longo prazo; 2. Extensão do tratamento (=prevenção secundária)
Dabigatran: RE-COVER
N=2,539
Anticoagulanteparentérico
Dia 1 Dia 6
AVK – RNI alvo de 2.5 (intervalo entre 2–3)
Período de tratamento de 6 meses
N=2,559
Dabigatran etexilate 150 mg bid
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352
R
Anticoagulanteparentérico
TEV sintomático
RE-COVER
TEV sintomático
RE-COVER II
Objetivo primário de eficácia: Composto de TEV sintomático recorrente e morte relacionada com TEV até aos 6 meses
Objetivos principais de segurança: Hemorragia, EAs, descontinuação por EAs, alterações laboratoriais, SCA, ECG e parâmetros vitais
RE-COVER I: Resultados de eficácia
1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352
Risk difference = 0.4%;
95% CI – 0.8 to 1.5
p < 0.001 for prespecified
non-inferiority
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352
RE-COVER I: Resultados de segurança
Rivaroxaban: EINSTEIN
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510;
The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297
15 mg 2xdia
TVP confirmada
objetivamente sem EP
sintomáticaN=3449
Rivaroxaban
Dia 1 Dia 21
Enoxaparina 1.0 mg/kg 2xdia durante pelo menos 5 dias,
seguido de AVK (RNI alvo 2.0–3.0)EP confirmadaobjetivamente
com ou semTVP
sintomática
Estudos abertos de não inferioridade
Periodo de tratamento de 3, 6 ou 12 meses
20 mg 1xdia
N=4833
Rivaroxaban
Pe
rio
do
de
ob
serv
ação
de
30
dia
s
R
Objetivo primário de eficácia*: Incidência de TEV sintomático recorrente: composto por TVP recorrente, EP não-fatal ou EP fatal.
Objetivo principal de segurança*: Hemorragia major e não major clinicamente relevante
*Adjudicação por uma comissão central independente
Número de doentes em risco
Rivaroxabano 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400 369 363 345 309 266
Enoxaparina/AVK
1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380 362 337 325 297 264
EINSTEIN DVT: resultados de eficácia
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
Taxa
co
mu
lati
vad
e e
ven
tos
(%)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Rivaroxaban (n=1,731)
Enoxaparina/AVK (n=1,718)
Tempo até ao evento (dias)
HR=0.68; p<0.001 RR=32%
0
1.0
2.0
3.0
4.0
Número de doentes em risco
Rivaroxabano 1,718 1,585 1,538 1,382 1,317 1,297 715 355 338 304 278 265 140
Enoxaparina/AVK
1,711 1,554 1,503 1,340 1,263 1,238 619 338 321 287 268 249 118
EINSTEIN DVT: resultados de segurança
Tempo até ao evento (dias)
Enoxaparina/AVK (n=1,711)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600Ta
xa c
om
ula
tiva
de
eve
nto
s(%
)
2
4
6
8
10
12
14
Rivaroxaban (n=1,718)
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
HR: 0.97 (0.76–1.22) p=0.77
“ITT population”
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.0
0.5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Numero de doentes em risco
Rivaroxabano 2419 2350 2321 2303 2180 2167 2063 837 794 785 757 725 672
Enoxaparina/AVK 2413 2316 2296 2274 2157 2149 2053 837 789 774 748 724 677
Taxa
co
mu
lati
vad
e e
ven
tos
(%)
Tempo até ao evento (dias)
Rivaroxaban
N=2419
Enoxaparina/AVK
N=2413
HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade)
EINSTEIN PE: Resultados de eficácia
The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297
“Safety population”
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
1514
10
131211
9876543210
Número de doentes em risco
Rivaroxabano 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313
Enoxaparina/AVK 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251
Taxa
co
mu
lati
vad
e e
ven
tos
(%)
Tempo até ao primeiro evento (dias)
Rivaroxaban
N=2412
Enoxaparina/AVK
N=2405
The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297
HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23
EINSTEIN PE: Resultados de segurança
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
EINSTEIN PE: Hemorragia major
“Safety population”
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.0
0.5
Taxa
Co
mu
lati
va d
e e
ven
tos
(%)
Tempo até ao 1º evento (dias)
Rivaroxabano
N=2412
Enoxaparin/VKA
N=2405
Número de doentes em risco
Rivaroxabano 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350
Enoxaparina/AVK 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278
The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297
HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032
Quais dos novos ACO estãoaprovados para o tratamento do TEV
a. Apixaban
b. Dabigatran
c. Rivaroxaban
d. Todos
Novos ACO – Tratamento do TEV
• Aprovado
Rivaroxaban: FDA & EMA
ABÍLIO REIS
ABÍLIO REIS
ABÍLIO REIS
ABÍLIO REIS
ABÍLIO REIS
Estudo Desenho PopulaçãoIndicação
Dts n HBPM inicial
Comparador Resultados
Eficácia Segurança
APIXABAN ( 10 mg/bid – 5mg/od)
AMPLIFY 1 DC NI TVP+EP 4816* Não HBPM/V ND ND
AMPLIFY-EXT 2 DC S Prev 2ª 2430* Não Placebo ND ND
DABIGATRAN (150 mg/bid)
RE-COVER 1 DC NI TVP+EP 2539 Sim VARFARINA + +
RE-COVER II 1 DC NI TVP+EP 2559 Sim VARFARINA + +
RE-MEDY 2 DC NI Prev 2ª 2856 Não VARFARINA + +
RE-SONATE 2 DC S Prev 2ª 1343 Não Placebo + +
RIVAROXABAN (15 mg/ bid - 20 mg/od)
EINSTEIN-DVT 1 A NI TVP 3449 Não HBPM/V + +
EINSTEIN-PE 1 A NI EP 4833 Não HBPM/V + ++
EINSTEIN-EXT 2 DC S Prev 2ª 1197 Não Placebo + +
Tx e prevenção 2ª do TEV – Estudos de Fase III
DC: duplamente cego; A: aberto; NI: não-inferioridade; S: superioridade; * estimado; Nd: não disponível
1. Tratamento a longo prazo; 2. Extensão do tratamento (=prevenção secundária)
Dabigatran: RE-MEDY
Objetivo primário de eficácia: composto de TEV sintomático recorrente (TVP e EP) e morte relacionada com TEV, durante o período de tratamento and PE
Objetivo secundário: Hemorragia durante o tratamento
N=2,867
AVK com RNI alvo 2.5 (limites 2–3) + Placebo de dabigatran bid
Dabigatran etexilate 150 mg bid + Placebo de AVK(RNI simulado)
RE-MEDY Trial ID: NCT00329238. Disponível em: http://clinicaltrial.gov. Acessado em 03 Novembro 2012Estudo terminado; resultados não publicados
Tratamento a longoprazo de TEV
sintomático (apósanticoagulação de
3–6 meses)
R
Comparador ativo
Experimental
Dia 1
Período de tratamento de 18 meses
Dabigatran: RE-SONATE
Objetivo primário de eficácia: TEV sintomático recorrente (composto de TVP, EP fatal e não fatal, durante o tratamento
Objetivo primário de segurança: Hemorragia major
Placebo de Dabigatran etexilate bid
Dabigatran etexilate 150 mg bidN=1,412
Dia 1
Comparator
Tratamento a
longo prazo de
TEV sintomático
(após 6-18 meses
de AVK)
R
Experimental
Período de tratamento de 6 meses
RE-SONATE Trial ID: NCT00558259. Disponível em: http://clinicaltrial.gov. Acessado em 03 November 2012Estudo terminado; resultados não publicados
EINSTEIN EXTENSION: RACIONAL
Após 6 a 12 meses de anticoagulação
Manutenção da
anticoagulação
Equipoise
Anticoagulação deve:
ser suspensa?
Ou mantida?
Suspensão
Monitorização da
coagulação, ajuste da
dose atendendo ao
risco hemorrágico
EINSTEIN EXT
EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo, guiado por eventos (n=30), de superioridade
Rivaroxaban 20 mg od
Placebo
N=1,197
Pe
río
do
de
o
bse
rvaç
ãod
e
30
dia
s
TVP ou EP sintomáticasconfirmadasapós 6 ou 12
meses de rivaroxaban
ou AVK ( ProgramaEINSTEIN
VTE) R
Período de tratamento de 6 a 12 meses
Dia 1
TVP ou EP sintomáticasconfirmadasapós 6 ou 12
meses de AVK
~53%
~47%
Rivaroxaban: EINSTEIN Extension
EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Objetivo primário de eficácia: TEV sintomático recorrente (composto de TVP recorrente, EP fatal ou não fatal ou morte
não explicada em que a EP não possa ser excluída
Objetivo primário de segurança: Hemorragia major
1110
5
21
Taxa c
om
ula
tiva
de e
ven
tos
(%)
34
9
13
678
12
00 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Tempo ao evento(dias)
Número de doentes em risco
Rivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81
Placebo 594 582 570 555 522 468 444 164 138 133 110 93 85
Número a tratarpara prevenir 1 evento: 15
HR=0.184; p<0.001RRR = 82%
Placebo (N=594)
Rivaroxaban (N=602)
EINSTEIN EXT: eficáciatempo ao 1º evento
EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Placebo(n=590)
n (%)
Rivaroxaban(n=598)
n (%)
Hemorragia major 0 4 (0.7)*
Hemorragia contribuindo para morte 0 0
Hemorragia em local crítico 0 0
Associada a queda de hemoglobina2 g/dL e/ou transfusão de 2 unidades
0 4
Hemorragia gastrointestinal 0 3 (0.5)
Menorragia 0 1 (0.2)
• Numero necessário para um evento adverso: aproximadamente 139
*p=0.11
EINSTEIN Ext: hemorragia major
EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Como controlar a hipocoagulação
Qual/ais dos novos ACO – está/ãoaprovado/s para a prevenção 2ª do TEV
a. Apixaban
b. Dabigatran
c. Rivaroxaban
d. Todos
Novos ACO – Prevenção 2ª do TEV
• Aprovado
Rivaroxaban: FDA & EMA
Trombólise (PHEITO)
Tratamento inicial
Alto risco de mau prognóstico
Extensão do Tratamento
Inibidores da trombina ou anti Xa orais
Adaptado de Agnelli. Apresentação oral no ASH 2011
Tratamento do TEV: Futuro
Baixo risco
Extensão do TratamentoTratamento inicial
Inibidores da trombina ou anti Xa orais
TEV: Tx e prevenção 2ªria
Duração do tratamento a longo prazo e sua
extensão
• Provocado / não provocado
• Localização (TVP proximal ou distal)
• Risco hemorrágico
• Preferência do doente
• Persistência ou não de fator(es) de risco
Novos ACO – Alertas
Sem métodos de avaliação da “compliance”
Auto-ajuste da dose
Vigilância clínica menos “apertada”
Despreocupação com a terapêutica (trivial)
Potencial para aumentar a co-medicação
Cuidados em grupos particulares
HBPM/Fondaparinux
Padrão para a prevenção 1ª e tratamento do TEV agudo
Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban
Aprovados para a TBP em cirurgia ortopédica “major”
AVK
Padrão para o tratamento agudo e prevenção 2ª do TEV
Rivaroxaban
Aprovado para Tx e prevenção 2ª do TEV (EMA e FDA)
Conclusões