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Transmissão Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio 13 TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR: ANATOMIA, FISIOLOGIA E BLOQUEIO Maria Angela Tardelli * As dificuldades encontradas no aprendizado da fisiologia neuromuscular e na monitorização da neuroestimulação podem ser atribuídas, em parte, ao desconhecimento dos termos e definições. Um feixe nervoso (por exemplo, o nervo ulnar) é formado por 10 —1000 fibras, sendo cada uma o axônio de um neurônio. Cada fibra ramifi- ca-se em múltiplos ramos. Cada ramo está associado a uma junção neuromuscular (JNM) e a uma célula da fibra muscular. Isto funciona como uma unidade motora: a estimulação das fibras nervosas resulta em estimulação “tudo ou nada” de todos os seus ramos, causando contração de todas as células musculares da unidade. A contração vista clinicamente é uma resposta graduada, originada da somatória das respostas individuais de centenas de células. Portanto, é definido * Doutora em Medicina pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP Prof. Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirúrgica - UNIFESP Capítulo 1
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Transmisso Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio

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TRANSMISSONEUROMUSCULAR:

ANATOMIA, FISIOLOGIA EBLOQUEIO

Maria Angela Tardelli *

As dificuldades encontradas no aprendizado da fisiologianeuromuscular e na monitorizao da neuroestimulao podem seratribudas, em parte, ao desconhecimento dos termos e definies. Umfeixe nervoso (por exemplo, o nervo ulnar) formado por 10 1000fibras, sendo cada uma o axnio de um neurnio. Cada fibra ramifi-ca-se em mltiplos ramos. Cada ramo est associado a uma junoneuromuscular (JNM) e a uma clula da fibra muscular. Isto funcionacomo uma unidade motora: a estimulao das fibras nervosas resultaem estimulao tudo ou nada de todos os seus ramos, causandocontrao de todas as clulas musculares da unidade. A contraovista clinicamente uma resposta graduada, originada da somatriadas respostas individuais de centenas de clulas. Portanto, definido

* Doutora em Medicina pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESPProf. Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirrgica - UNIFESP

Captulo 1

Bloqueadores Neuromusculares - Bases Cientficas e Uso Clnico em Anestesiologia

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como unidade motora o conjunto de todas as fibras musculares de umdado msculo (desde algumas at centenas, dependendo do mscu-lo) inervadas por um nico nervo motor, juntamente com o neurnio,do qual este nervo se origina. Um msculo, como um todo, e seu ner-vo motor apresentam milhares de unidades motoras.

Alm da estimulao endgena, as fibras nervosas podem serdespolarizadas por uma fonte exgena (um estimulador de nervos).As fibras nervosas apresentam diferentes limiares para responderemao estmulo de uma corrente exgena. As diferenas podem ser atri-budas a fatores tais como a distncia entre as fibras e o eletrodo deestimulao. Todas as fibras de um feixe nervoso respondero a umadada corrente apenas quando a intensidade desta corrente for mxi-ma ou supramxima.

A JNM uma pequena parte do conjunto denominado unidademotora. A JNM a regio de ntimo contato entre o terminal nervosoe a membrana da fibra muscular esqueltica; o local de ao dasdrogas bloqueadoras neuromusculares (BNM) (Figura1).

Quando o neurnio motor mielinizado se aproxima da fibra mus-cular, perde sua bainha de mielina; divide-se em terminais filiformesque iro alojar-se em goteiras criadas em depresses na membrana decada fibra muscular. Esta regio da membrana muscular denomi-

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nada de placa motora e constituda por membrana muscular dife-renciada que responde a estmulos qumicos - quimioexcitvel. Nestaregio esto os receptores colinrgicos nicotnicos juncionais. Na fibranormal estes receptores esto distribudos na placa motora, mostran-do a influncia trfica da fibra nervosa sobre a fibra muscular.

De modo geral, existe de uma at trs JNM por fibra muscular,com exceo dos msculos oculares e alguns msculos do pescoo eda face. Este grupo de exceo tem grande nmero de JNM em cadafibra muscular, permitindo que esses msculos se contraiam e rela-xem lentamente ou at que mantenham seu estado contrtil. A ma-nuteno do estado contrtil na musculatura extraocular uma dasexplicaes do aumento da presso intraocular aps a administraode BNM despolarizantes.

TERMINAL NERVOSO DA TRANSMISSO NEUROMUSCULAR

A anlise da transmisso sinptica por seu componente nervosomostra que o axnio, alm do sinal eltrico, carrega todo aparatobioqumico, representado pela acetilcolina, necessrio para a trans-misso no terminal nervoso.

A acetilcolina sintetizada no axnio a partir da ao da colinaacetiltransferase sobre a colina e a acetilcoenzima A (Figura 2). A co-lina resultante do metabolismo da acetilcolina pela colinesterase(50%), da dieta e parte sintetizada no fgado. A colina entra no axnioatravs de transporte ativo. Drogas como o hemicolneo que interfereneste transporte ou drogas que diminuem a oferta de colina, como osanticolinestersicos, prejudicam, em ltima instncia, a liberao deacetilcolina. A acetilcoenzima A provm das mitocndrias.

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Depois da sntese de acetilcolina, esta no estar disponvel comoneurotransmissor enquanto no estiver includa na vescula sinptica.Cerca de 80% da acetilcolina sintetizada estocada em vesculas, orestante permanece dissolvida no axoplasma. As vesculas ficam arma-zenadas nas formas disponvel, estocagem e reserva. Cada vescula temum quantum estimado entre 2000 a 10000 molculas de acetilcolina.

LIBERAO DE ACETILCOLINA

Liberao espontnea: Na ausncia de impulso nervoso ocorrevazamento da acetilcolina dissolvida no plasma, atravs da membra-na da terminao nervosa. Durante o repouso, este vazamento cons-titui a principal perda do transmissor, mas durante a atividade, o va-zamento no aumenta. Durante a atividade, o impulso nervoso pro-voca liberao de vesculas. Um segundo tipo de liberao espont-nea, aproximadamente 2%, ocorre atravs de pacotes ou quanta detamanho uniforme com uma freqncia de 2 por segundo. A libera-o desses quanta de acetilcolina provoca uma pequena despolarizao(0,5 milivolts) da placa motora (potencial miniatura de placa motora)cuja funo ainda desconhecida, talvez se relacione com a manu-teno do trofismo muscular.

Liberao induzida pelo impulso nervoso: A acetilcolina, na for-ma de estocagem, converte-se rapidamente na forma disponvel, sobinfluncia da atividade do nervo motor. Um impulso nervoso causa aliberao de 200 a 400 quanta, o que representa 400000 a 4000000molculas de acetilcolina sendo liberadas na JNM.

O potencial de ao nervoso um ativador da liberao deacetilcolina, mas no o liberador, per se. Se o clcio no estiver pre-sente, nem a despolarizao nem o fluxo de sdio produziro libera-o da acetilcolina. Portanto, o potencial de ao inicia para dentrodo neurnio um fluxo de clcio que tem como funo a liberao deacetilcolina.

PAPEL DO CLCIO

O nmero de quanta de acetilcolina liberado influenciado pelaconcentrao de clcio ionizado no extracelular e pelo tempo de du-

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rao de seu fluxo para dentro da clula nervosa. Assim, a quantida-de de vesculas de acetilcolina liberada funo do nmero total deons clcio. O fluxo de clcio para dentro do neurnio se estabelecefavorvel ao seu gradiente eletroqumico e cessa no momento em queocorre o fluxo tardio de potssio para fora do neurnio. Assim, a 4-aminopiridina aumenta o contedo de quanta liberado porque blo-queia o fluxo de potssio, o que acarreta em aumento do fluxo declcio para dentro do neurnio.

Quando o potencial de ao atinge o terminal nervoso, provocaalteraes na forma de canais proticos da membrana pr-sinptica,permitindo que o clcio ligue-se membrana e entre na clula nervo-sa atravs destes canais (Figura 3). Aceita-se que dois tipos de canaisde clcio estejam envolvidos: rpido e lento. O canal rpido represen-ta o principal papel durante a despolarizao, denominado volta-gem dependente, respondendo rapidamente alterao de voltagemgerada pela entrada de sdio (potencial de ao). A atividade destecanal bloqueada por ctions orgnicos divalentes como o magnsio.Esses canais no so afetados de modo significativo pelos bloqueadoresde canais de clcio como ocorre com os canais de clcio do sistemacardiovascular.

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O canal lento, que permite entrada adicional de clcio, ativadopelo aumento de AMP cclico; facilmente bloqueado por drogasbloqueadoras de canais de clcio, tais como o verapamil, nifedipina eo diltiazem. No sofre influncia de ons inorgnicos. A adrenalina eas endorfinas acentuam a atividade desses canais lentos porque ati-vam a adenilciclase (enzima formadora de AMP cclico), o que resultaem prolongamento do fluxo de clcio no terminal nervoso. Inibidoresda fosfodiesterase (aminofilina) acarretam aumento do AMPcclico, oque determina aumento da entrada de clcio conseqentemente mai-or liberao de acetilcolina e antagonismo do bloqueio adespolarizante.

A entrada de clcio crtica para a liberao de acetilcolina. Apresena do clcio intracelular ativa um grupo de protenasespecializadas (sinaptofisina e sinapsina I) algumas vezes diretamen-te e outras indiretamente, atravs de outras protenas como acalmodulina. Esse processo resulta na ativao da fuso das vesculasde acetilcolina na membrana pr sinptica e a liberao de seus con-tedos na fenda sinptica.

O papel do clcio de tal importncia que alteraes na libera-o dos quanta de acetilcolina so proporcionais s alteraes na con-centrao do clcio elevada quarta potncia.

RECEPTORES COLINRGICOS PR-SINPTICOS

No terminal nervoso existem receptores colinrgicos nicotnicospr-juncionais que ativam a mobilizao (estocagem e liberao) deacetilcolina quando o nervo submetido a impulsos nervosos de altafreqncia (maior que 1 hertz). Exercem um papel de feed-backpositivo. O entendimento desse mecanismo facilita a compreenso dofenmeno de fadiga observado na monitorizao de um bloqueioneuromuscular adespolsarizante.

FIBRA MUSCULAR

PLACA MOTORA

A membrana ps-juncional da placa motora apresenta-se commuitas dobras, formando planaltos e vales, o que permite a expanso

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de sua rea. Os receptores de acetilcolina esto organizados em agru-pamentos nas pontas desses planaltos. Na fibra muscular cominervao normal, os receptores juncionais no aparecem nos vales eno restante da superfcie da fibra muscular.

As molculas de acetilcolina ocupam os receptores colinrgicosnicotnicos da placa motora, regio quimioexcitvel da membranamuscular. A membrana restante da fibra muscular, denominadaextrajuncional, eletricamente excitvel (Figura 1).

De modo geral, a fibra muscular tem uma at trs placas motoras.Os msculos oculares e alguns msculos do pescoo e da face apresen-tam grande nmero de placas, o que permite que esses msculos secontraiam e relaxem lentamente ou at que mantenham seu estadocontrtil.

A placa motora (membrana muscular quimioexcitvel) situa-seem aposio ao terminal nervoso e possui milhes de receptorescolinrgicos nicotnicos que so constitudos por cinco cadeias proticas(2 alfas, 1 beta, 1 delta e 1 epsilon) dispostas em crculo, uma estrutu-ra tubular que atravessa a membrana lipdica de lado a lado (Figura4). O canal (ionforo) formado no centro desse crculo de protenasabre-se, permitindo a entrada de ons sdio, clcio e sada de potssioquando as duas cadeias alfas so ocupadas simultaneamente por umagonista (acetilcolina ou succinilcolina).

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Esse movimento inico cria o potencial de placa que se propagapara a membrana extrajuncional (membrana muscular eletricamenteexcitvel). A corrente, que atinge a membrana extrajuncional, asomao dos fluxos inicos que ocorrem em cada receptor da placamotora. Se, ao atingir a membrana extrajuncional, a intensidade destacorrente atingir o limiar desta regio eletricamente excitvel, o que ocorrequando pelo menos 5-20% dos receptores abrem seus ionforos, entoser deflagrado o potencial de ao que se propaga, iniciando uma se-qncia de eventos que resultam em contrao muscular (Figura 5).

A repolarizao ocorre com a sada da acetilcolina do receptorpara ser metabolizada, em milisegundos, em acetato e colina pelaacetilcolinesterase.

Assim, a abertura do ionforo do receptor colinrgico da placamotora o evento bsico na recepo da transmisso neuromuscular;ele causa a converso de sinais qumicos do nervo em correntetransmembrana e potenciais no msculo.

MEMBRANA EXTRAJUNCIONAL

A membrana extrajuncional ao redor da placa motora rica emcanais de sdio voltagem-sensveis. Esses canais de sdio tm duasconformaes, nas quais pores da molcula agem como portes que

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bloqueiam o fluxo de sdio, quando esses dois portes no esto aber-tos simultaneamente. Esses portes so chamados voltagem depen-dente (superior) e tempo dependente (inferior) (Figura 6).

Em situao de repouso, o porto voltagem dependente fica fe-chado e o porto tempo dependente aberto. Quando o potencial deplaca alcana o potencial limiar da membrana eletricamente excitvel,o porto voltagem dependente aberto, deflagrando o potencial deao (Figura 7B).

O fechamento desses portes envolve estmulos diferentes. Oporto tempo dependente se fecha espontaneamente (porto deinativao) logo aps a abertura do porto superior, o que encerra opotencial de ao mesmo se houver uma despolarizao persistenteda placa motora. O porto voltagem dependente mantm-se abertoenquanto estiver exposto a uma diferena de potencial (existente namembrana vizinha - placa motora). O sistema feito de tal forma queo porto tempo dependente s se abre quando o voltagem dependen-te se fechar, ou seja, o potencial da placa motora deve cessar para osistema ser reorganizado para o estado de repouso (Figura 8). Essemecanismo impede a gerao contnua de potencial de ao, ou seja,um novo potencial de ao no pode ser gerado enquanto os canaisde sdio estiverem inativados, esse perodo refratrio dura entre1,5 a 3,0 milisegundos.

O potencial de ao permite a entrada de clcio na clula muscu-lar assim como sua liberao do retculo sarcoplasmtico. O clcio

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acumulado anula a inibio que a troponina exerce sobre a contraomuscular; a miosina fica livre para interagir com a actina e a fibramuscular se contrai. A rpida extruso e recaptao do clcio fazcom que o msculo retorne para o seu estado de repouso. O potencialde ao dura 150 milisegundos e a contrao muscular 150milisegundos.

RECEPTORES COLINRGICOS EXTRAJUNCIONAIS

um terceiro tipo de receptor colinrgico nicotnico. Presentes emtoda a superfcie da membrana muscular durante o perodo embrion-rio. A sntese dos receptores extrajuncionais inibida com o aumentoda atividade nervosa e muscular, no perodo intratero, extendendo-seat os 2 anos de idade, sendo substituda pela produo de receptoresjuncionais que se dispem exclusivamente na placa motora.

A sntese dos receptores extrajuncionais ser ativada em qual-quer momento que ocorra diminuio ou abolio da atividade ner-vosa (leso de medula espinhal, leso nervosa ou repouso prolongadono leito) com distribuio desses receptores em toda a superfcie damembrana muscular.

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Os receptores extrajuncionais diferem dos juncionais por apre-sentarem a cadeia gama em substituio cadeia psilon. Essa altera-o estrutural implica importante alterao funcional. Os receptoresextrajuncionais so sensveis a baixas concentraes de agonistas(acetilcolina ou succinilcolina) e pouco sensveis aos antagonistas (BNMadespolarizante). Uma vez ativados, mantm o canal inico abertopor um tempo mais prolongado, 2 a 10 vezes, que os receptoresjuncionais, o que implica maior movimento de ons.

A administrao de succinilcolina nas situaes onde h aumen-to de receptores extrajuncionais resultar em contrao mantida comimportante aumento da concentrao plasmtica de potssio. Estasensibilidade succinilcolina comea trs a quatro dias aps adenervao e alcana nveis perigosos a partir do stimo dia.

MARGEM DE SEGURANA DA JNM

Quando da utilizao de um BNM adespolarizante observa-seque existe uma margem de segurana da JNM porque apenas umapequena porcentagem (5 - 20%) dos receptores colinrgicos da placa

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motora necessita ser ativada pela acetilcolina para deflagrar a contra-o muscular. Isso significa que o potencial de placa que capaz dedesencadear um potencial de ao gerado pela abertura de umapequena porcentagem de canais dos receptores colinrgicos.

Assim, para que ocorra diminuio na contrao muscular hnecessidade de que, pelo menos, 75% dos receptores colinrgicos daplaca motora estejam ocupados pelo BNM. A ocupao de, pelo me-nos, 95% destes receptores necessria para completa supresso dacontrao muscular ao estmulo isolado. Essas porcentagens variamentre os msculos e as espcies.

TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES

As fibras dos msculos humanos podem ser classificadas em fi-bras tnicas ou lentas (tonic fibers) e contrteis ou rpidas (twitchfibers).

As fibras tnicas realizam contrao lenta mantida e possuemvrias JNM por clula, ou seja, elas tm inervao mltipla o que per-mite que os movimentos sejam regulados com preciso. Para oanestesiologista, a importncia que esse tipo de fibra encontradana musculatura extraocular e pode causar aumento da pressointraocular em resposta succinilcolina.

As fibras contrteis so inervadas por um simples terminal ner-voso e respondem estimulao nervosa com contrao mais rpida.So identificadas 3 tipos destas fibras: tipo I, IIA e IIB.

As fibras tipo I (lentas ou vermelhas) so ricas em mioglobina.Elas realizam contrao e relaxamento lentos, tm uma capacidadeoxidativa relativamente alta e so relativamente resistente fadiga.Essas fibras compem a maior parte da musculatura do msculoadutor do polegar e menos de 20% da musculatura orbicular. Soparticularmente sensveis aos BNM adespolarizantes.

As fibras tipo II, glicolticas, so mais rpidas que as tipo I. Asfibras tipo IIA (intermediria) combinam contrao rpida com resis-tncia fadiga. As fibras tipo IIB apresentam alta velocidade de con-trao mas no esto adaptadas para manter o trabalho porque elastm menos mitocndrias. As fibras mais rpidas so particularmentesusceptveis aos BNM despolarizantes.

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FISIOLOGIA DA JNM NA CRIANA

Os fatores relacionados ao desenvolvimento da funoneuromuscular alm das alteraes fisiolgicas prprias da infnciadevem ser avaliados porque modificam a farmacocintica dos BNM erepercutem na farmacodinmica desses agentes. Para fins prticos, adenominao de neonato ser utilizada para os pacientes com at 1ms de idade, lactentes, para aqueles com idade entre 1 ms e 1 ano ecriana, para os maiores de 1 ano.

DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NEUROMUSCULAR

A JNM do neonato difere dos adultos na sua anatomia, bioqumi-ca e fisiologia. Durante a infncia h amadurecimento fsico ebioqumico da JNM, as propriedades contrteis da musculaturaesqueltica mudam e a quantidade de msculo em proporo ao pesocorporal aumenta. A variabilidade individual das respostas a BNM maior durante os primeiros meses de vida j que muitos fatores con-tribuem para a maturao da transmisso neuromuscular neste per-odo. Em geral, o processo de maturao depende mais do tempo devida extrauterina do que da idade ps-conceptual.

No neonato, as unidades motoras so grandes e difusas, o nervomotor se ramifica extensivamente e inerva muitas fibras musculares.A rea da superfcie da juno neuromuscular imatura pequena e adistribuio dos receptores juncionais na placa motora de formalimitada. Os canais inicos so imaturos e as reservas de acetilcolinaso restritas quando comparadas a dos adultos.

Na fase fetal, os receptores extrajuncionais (com a subunidadegama) so gradualmente substitudos por receptores juncionais (comsubunidade psilon). No lactente, os receptores extrajuncionais pro-gressivamente desaparecem. Esse desenvolvimento estimulado peloaumento da atividade nervosa. Deve ser destacado que os lactentesno so propensos ao aumento exagerado da concentrao plasmticade potssio, em resposta succinilcolina, provavelmente porque apre-sentam baixo nmero de receptores extrajuncionais.

A margem de segurana da transmisso neuromuscular est di-minuda nos dois primeiros meses de vida. Isto pode ser decorrente da

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diminuio na disponibilidade de acetilcolina no terminal pr-sinptico. A fadiga est exacerbada nos lactentes com menos de 32semanas de idade gestacional. A velocidade da contrao musculardo neonato e lactentes com menos de 2 meses tambm menor quea das crianas maiores. Esses fatos sugerem que a juno neu-romuscular tem seu amadurecimento nos dois a trs primeiros me-ses de vida.

Os msculos dos neonatos diferem dos das crianas mais velhase dos adultos, em estrutura, composio e funo. A composio dasfibras em msculos especficos tambm variam e influenciam a res-posta aos BNM.

A resistncia de um msculo fadiga correlaciona-se com a pro-poro de fibras do tipo I. O desenvolvimento das fibras tipo I fun-damental para manuteno da atividade ventilatria. O diafragmado lactente prematuro com menos de 37 semanas de idade gestacionaltem apenas 14% de fibras tipo I enquanto o do neonato de termo tem26%, na criana com mais de 8 meses, h 55%, o que corresponde proporo encontrada no adulto. Os msculos intercostais so os ou-tros msculos importantes para a ventilao. A proporo de fibra dotipo I na musculatura intercostal do prematuro e do neonato de ter-mo de 19% e 46%, respectivamente. Ocorre a maturidade dessesmsculos aos 2 meses de idade quando a proporo atinge 65%. Essascaractersticas explicam por que a musculatura ventilatria do pre-maturo mais propensa fadiga que a da criana.

MECANISMO DE AO DOS BLOQUEADORESNEUROMUSCULARES

Os BNM adespolarizantes (no despolarizantes) e despolarizantesapresentam semelhana estrutural com a acetilcolina o que lhes per-mite interagir no receptor colinrgico.

Os BNM adespolarizantes basicamente impedem a ativao doreceptor pela acetilcolina, enquanto que os despolarizantes ativamestes receptores, o que resulta na passagem de sdio e clcio paradentro da clula e sada de potssio; o relaxamento resulta da acomo-dao que se instala a seguir.

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BLOQUEIO POR AGENTES ADESPOLARIZANTES

Os BNM adespolarizantes so compostos que apresentam nitro-gnio quaternrio, na sua estrutura molecular, e causam paralisiaflcida por competir com a acetilcolina nas subunidades alfa do re-ceptor juncional. Portanto, esse bloqueio dependente da concentra-o do BNM e de sua afinidade pelo receptor. Os BNM adespolari-zantes ocupam os receptores colinrgicos com alta afinidade e sematividade agonista, no sendo, portanto, capazes de provocar altera-o na conformao do receptor e conseqente abertura do canal.No havendo gerao de potencial de placa motora, no h formaode potencial de ao na membrana extrajuncional e a fibra muscularno recebe estmulo para contrair-se, permanecendo no estado de re-pouso.

Os BNM adespolarizantes atuam ocupando uma ou as duassubunidades alfa do receptor da placa motora e tambm atravs deocluso do canal desses receptores e/ou por ocupao dos receptorescolinrgicos pr-sinpticos. Considerando que h necessidade de ocu-pao das duas subunidades alfa pela acetilcolina, para ativar o re-ceptor colinrgico, a ocupao de apenas uma cadeia alfa pelo BNMadespolarizante resultar em bloqueio deste receptor colinrgico Fi-guras 9A e 9B).

Nos receptores pr-sinpticos, a ao dos BNM adespolarizantesimpede a rpida mobilizao e liberao de acetilcolina durante umaestimulao rpida. Este o mecanismo mais aceito para explicar ofenmeno de fadiga observado com os BNM adespolarizantes.

BLOQUEIO POR AGENTES DESPOLARIZANTES

BLOQUEIO FASE I

semelhana da acetilcolina, os BNM despolarizantes interagemnas duas cadeias alfa dos receptores colinrgicos, na JNM, e desenca-deiam o potencial de placa motora, o qual ir ativar o potencial deao na membrana extrajuncional. Diferente da acetilcolina, asuccinilcolina e o decametnio no so hidrolizados pelaacetilcolinesterase na JNM; sofrem hidrlise pela pseudocolinesterase

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no plasma. Esse fato resulta na presena mais prolongada destesagonistas na placa motora. O que se observa como resultado dessaao da succinilcolina que o msculo inicialmente se contrai, masessa situao no persiste porque a membrana muscular extrajuncional(membrana eletricamente excitvel) se acomoda contnuadespolarizao da placa motora. A persistncia desses agentes na JNMpermite que eles se liguem repetidamente aos receptores; os ionforosso abertos repetidamente, o que mantm um fluxo de corrente atra-vs da membrana, prolongando a despolarizao da placa motora. Oestado de despolarizao persistente acomoda os canais de sdio,ao redor da placa motora, por manter fechados os portes inferiores(tempo dependente) desses canais. O resultado a paralisia flcidaque permanece at que a placa motora retorne sua polarizao nor-mal e os portes voltem ao seu estado de repouso. Assim, enquantoa placa motora mantm um potencial de placa (ao da succinilcolina,por exemplo) a membrana extrajuncional mantm um estado de aco-modao, impossibilitando a formao de novo potencial de ao,portanto, nova contrao muscular (Figura 8B).

O bloqueio resultante de um estado de acomodao induzido pelasuccinilcolina tambm chamado de bloqueio fase I. Na vigncia des-se bloqueio, a monitorizao da funo neuromuscular caracteriza-sepor ausncia de fadiga e de potencializao ps-tetnica.

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BLOQUEIO FASE II

Resulta da ao persistente dos BNM despolarizantes; no temseu mecanismo esclarecido. estabelecido aps grandes doses, dosesrepetidas ou infuso contnua prolongada (>3mg/kg/h por mais de 2horas) de succinilcolina. Na monitorizao da funo neuromuscular,este bloqueio tem as caractersticas de um bloqueio adespolarizante,ou seja, fadiga e potencializao ps-tetnica.

A transio de fase I para fase II inicia-se com taquifilaxia: nestemomento, os dois tipos de bloqueio existem simultaneamente. Quan-do o bloqueio predominantemente fase I, a administrao deanticolinestersico aumentar o grau de bloqueio, o contrrio ocorrecom a predominncia do bloqueio em fase II.

No mecanismo do bloqueio fase II vrios fatores esto envolvi-dos compreendendo tanto estruturas pr-juncional como ps-juncional.

Um dos mecanismos envolvidos no bloqueio fase II adessensibilizao do receptor colinrgico (Figura 9E).

Alm da dessensibilizao, provavelmente as molculas deagonistas (acetilcolina ou succinilcolina) entram no citoplasma atra-vs dos canais abertos e causam danos intracelulares. A abertura re-petida dos canais mantm a sada de potssio com contnua entradade sdio, levando a uma distoro da funo de membrana ao redorda juno. Tambm a entrada de clcio, via canais abertos, pode cau-sar alteraes nos receptores da placa motora. Efeitos similares a essesdescritos podem ocorrer no terminal pr-sinptico, alterando a velo-cidade e a quantidade de acetilcolina mobilizada e liberada.

DESSENSIBILIZAO

O receptor colinrgico apresenta-se em um estado que no abreseu ionforo em resposta ao agonista nas subunidades alfa. O recep-tor neste estado chamado dessensibilizado; no est disponvel paraparticipar do processo normal de transmisso neuromuscular. Essefenmeno pode ocorrer tanto nos receptores pr-sinpticos como nosps-sinpticos.

Vrios frmacos podem deslocar o receptor do estado normal para

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a situao de dessensibilizao: halotano, polimixina B, cocana, etanol,tiopental, pentobarbital, acetilcolina, succinilcolina, neostigmina,lidocana, clorpromazina, verapamil.

BLOQUEIO DE CANAL

O bloqueio de canal pode se estabelecer com algumas drogas quandoutilizadas em concentraes de uso clnico. Bloqueio de canal significaa ocluso do ionforo formado pelas subunidades proticas do recep-tor colinrgico. O bloqueio pode ser com o canal aberto ou fechado.

O bloqueio de canal aberto (uso dependente) envolve a oclusofsica do canal (ionforo) de um receptor colinrgico da placa motorapreviamente aberto pela ao de um agonista nas cadeias alfa destereceptor. Esse tipo de bloqueio pode resultar da ao de barbitricos,anestsicos locais, atropina, prednisolona, alguns antibiticos e todosos BNM (Figura 9D).

O bloqueio de canal fechado envolve a ocluso da entrada docanal do receptor colinrgico da placa motora, independente da suaabertura. Quinidina, cocana, antidepressivos tricclicos, naltrexona,naloxona e alguns antibiticos podem determinar bloqueio de canalfechado (Figura 9C).

Dessensibilizao e bloqueio de canal so fenmenos que, como aacomodao, promovem ausncia de contrao muscular, entretan-to, diferente desta ltima que decorrente de alterao da membranaextrajuncional; os primeiros so fenmenos do receptor colinrgico.

EFEITOS DOS BNM NO RELACIONADOS COM ATRANSMISSO NEUROMUSCULAR

Os dois efeitos colaterais mais relevantes no uso clnico dos BNMso o bloqueio autonmico e a liberao de histamina. Esses efeitoslevam a alteraes cardiovasculares que, embora possam passar de-sapercebidas, em muitos casos podem levar a conseqncias graves.A semelhana estrutural dos BNM com a acetilcolina tem como con-seqncia a possibilidade de reproduzirem (despolarizantes) ou blo-quearem (adespolarizantes) o efeito da acetilcolina nos receptoresnicotnicos dos gnglios autonmicos simpticos e parassimpticos e

Transmisso Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio

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nos receptores muscarnicos. Na prtica clnica, esses efeitos geral-mente so menores porque a curva dose-resposta para os efeitosautonmicos dos BNM so bastante separadas das curvas de efeitobloqueador neuromuscular. Essa relao entre a dose de BNM, quecausa bloqueio autonmico, e a dose de BNM, que causa relaxamentomuscular, denominada de Margem de Segurana Autonmica. In-dica o nmero de mltiplos de uma dose de BNM que produz 95% debloqueio neuromuscular (diminuio de 95% na altura de contrao)e que deve ser administrada para produzir o efeito colateral. So uti-lizados os seguintes quocientes:

DE50 (Bloqueio ganglionar) = Margem de segurana paraDE95 (Bloqueio neuromuscular) bloqueio ganglionar

DE50 (Bloqueio vagal cardaco) = Margem de segurana paraDE95 (Bloqueio neuromuscular) bloqueio vagal

DE50 (Liberao de histamina) = Margem de segurana paraDE95 (Bloqueio neuromuscular) liberao de histamina

Quanto mais altas forem essas relaes significa que mais baixa aprobabilidade dos efeitos colaterais. Assim, durante a utilizaoclnica, o efeito colateral ser ausente, se a margem de segurana formaior que 5; fraco, se estiver entre 3 e 4; moderado, entre 2 e 3, eforte, se for igual ou menor que 1.

A intensidade das respostas autonmicas no reduzida pela inje-o lenta do BNM. Est relacionada dose total, o que significa apre-sentar a mesma intensidade quando a dose administrada de modofracionado. Esse padro de resposta no o comportamento para aliberao de histamina. As respostas cardiovasculares decorrentes daliberao de histamina diminuem quando a injeo do BNM lenta oufracionada.

A d-tubocurarina, em doses utilizadas clinicamente para a ob-teno de bloqueio neuromuscular, bloqueia as vias vagais e simpti-cas, caracterizando bloqueio ganglionar.

A galamina possui efeitos vagolticos em doses menores que asnecessrias para a obteno de relaxamento muscular, causando

Bloqueadores Neuromusculares - Bases Cientficas e Uso Clnico em Anestesiologia

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taquicardia antes do efeito na juno neuromuscular, mas isenta deatividade bloqueadora ganglionar.

O pancurnio bloqueia os receptores muscarnicos vagais, masno apresenta ao bloqueadora ganglionar importante. A galaminae, em menor extenso, o pancurnio podem causar liberao denoradrenalina. O pancurnio tambm bloqueia a recaptao denoradrenalina.

O vecurnio no tem ao sobre os gnglios autonmicos nemsobre os receptores muscarnicos cardacos e no causa liberao dehistamina. A margem de segurana autonmica para bloqueio vagaldo rocurnio cerca de 10 vezes menor que do vecurnio, podendoresultar em ligeiro aumento da freqncia cardaca quando dosesmaiores so utilizadas (0,6-1,0 mg/kg).

A intensidade das alteraes hemodinmicas causadas peloatracrio e mivacrio esto relacionadas com a liberao de histamina.Estudos indicam que o atracrio pode liberar histamina particular-mente quando utilizado em doses altas ou durante a injeo rpida.A utilizao de cisatracrio em doses at 8 vezes a DE95 (8 x 0,05mg/kg), no causa liberao de histamina.

A liberao de histamina pode ser atenuada atravs da admi-nistrao lenta ou em doses divididas do BNM. Os efeitos da libera-o de histamina tendem a ser mais proeminentes em adultos quenas crianas.

Nos casos de reao anafiltica, a liberao de histamina e deseus mediadores pode resultar em conseqncias graves. Esse tipode reao envolve uma resposta mediada por IgE com exposioprvia a uma substncia de estrutura similar. Nesse contexto, huma sensibilidade cruzada entre os BNM, sendo o grupo amnioquaternrio o alergeno responsvel. Dessa forma, a anafilaxia podeocorrer tanto com os BNM esterides como com os ben-zilisoquinolnicos, embora a incidncia parea ser menor com osprimeiros. Deve ser lembrado que os anticorpos para o grupoamnio quaternrio dos BNM pode reconhecer a lecitina presenteno solvente lipdico do propofol com a possibilidade de reao cru-zada.

Como regra geral, os BNM esterides (pancurnio, pipecurnio,rocurnio) promovem bloqueio vagal. Os BNM benzilisoquinolnios

Transmisso Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio

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(atracrio, mivacrio, doxacrio) liberam histamina.A succinilcolina reproduz os efeitos da acetilcolina nos recepto-

res nicotnicos e muscarnicos, levando a um aumento no tonus sim-ptico e parassimptico. O aumento do tonus autonmico, secund-rio administrao de succinilcolina, maior do lado no dominantedo sistema nervoso autnomo. Assim, comum ocorrer bradicardiasinusal em crianas as quais geralmente so simpaticotnicas. Asuccinilcolina abaixa o limiar de excitabilidade ventricular scatecolaminas, induzindo a arritmias ventriculares. A administraode succinilcolina pode ser acompanhada de liberao de histamina.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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