ArtigoAutonômica cardíaca e neuropatia progressiva precoceDeclínio renal em pacientes com NonmacroalbuminuricDiabetes tipo 1ResumoJustificativa e objetivos neuropatia autonômica cardíaca prevê futuros resultados renais adversos na população geral. este estudo procurou determinar a sua relação com o declínio renal progressiva no início de diabetes tipo 1.Projeto, definição, participantes e medições um subconjunto de participantes com normoalbuminúria (n = 204) oumicroalbuminúria (n = 166) a partir do rim Estudo Primeiro Joslin foram submetidos à avaliação para autonômica cardíaca neuropatia usando variabilidade da freqüência cardíaca durante as visitas iniciais realizadas de janeiro de 1991 a abril de 1992. Cardiacneuropatia autonômica foi definida como uma variação de RR (média resultante circular), 20. Os participantes também tiveram linha de base eo acompanhamento de medição de EGFR. Declínio renal progressiva precoce foi avaliada de acordo com doisdefinições: perda GFR cedo (inclinação de eGFR estimado pela cistatina C, 23,3% / ano) e incidente avançada DRC (fase 3 $, definida pelo EGFR [calculado por uma modificação do método de dieta em Renal Disease], 60 ml / min por/1,73m²). Associação com a linha de base neuropatia autonômica cardíaca foi avaliada por meio de regressão logística ajustadae de riscos proporcionais de Cox.Resultados Entre os 370 participantes, 47 (13%) tiveram baseline neuropatia autonômica cardíaca, 51 (14%) teve inícioPerda TFG, e 68 (18%) tiveram incidente avançada CKD sobre uma mediana de 14 anos de follow-up. TFG perda precoce ocorreu em15 (32%) dos 47 pacientes com neuropatia autonômica linha de base e em 32 (10%) da linha de base 323, semneuropatia autonômica (P, 0,001). Neuropatia autonômica linha de base foi fortemente associada com odds de inícioPerda de GFR (odds ratio ajustado, 4,09; intervalo de confiança de 95%, 1,65-10,12; P = 0,002). Incidente DRC avançada foiobservado em 22 (47%) dos pacientes com neuropatia autonômica linha de base e 46 (14%) do que aqueles sem basalneuropatia autonômica (P, 0,001). Neuropatia autonômica foi independentemente associada com incidente ad-Avançadas CKD (hazard ratio ajustado, 2,76; intervalo de confiança de 95%, 1,44-5,30; P = 0,002).Conclusões neuropatia autonômica cardíaca foi um forte preditor independente de risco de longo prazo de iníciodeclínio renal progressiva na diabetes tipo 1. Pesquisas futuras devem explorar os mecanismos pelos quais autonômicaA neuropatia pode ser associado com a perda da função renal.J Clin Am Soc Nephrol 10: 1136-1144, 2015. doi: 10,2215 / CJN.11441114IntroduçãoA nefropatia diabética (ND) é uma complicação comumde diabetes, associada com um risco aumentado de cardiotoxicidadedoença vascular e a morte (1). Historicamente, quaseum quarto dos pacientes com diabetes tipo 1 volvimento

desen- DN após 30 anos de follow-up, como caracterizadapor albuminúria ou prejuízo no GFR (2). Emborataxas de complicações parecem ter diminuído sub-cialmente nos últimos 2 décadas, essas melhoriaspode não se aplicar para as taxas de insuficiência renal terminal (3). Além disso,apesar dos avanços que visam melhorar glicêmicotrolo e inibindo caminho- neuro-hormonal deletériomaneiras, tais como o sistema renina-angiotensina-aldosteronasistema (RAAS), a prova de bancos de dados populacionaise os ensaios clínicos implica que a incidência tem de DNfoi adiada, mas não completamente impedido (4-7).Finalmente, a prevalência geral de DN continua aaumentar em proporção com o aumento da prevalência de di-abetes (3,8). Assim, existe uma necessidade de descobrir novosmecanismos subjacentes a perda de função renal em tipo 1diabetes, particularmente nas fases iniciais quando a prevençãoé mais viável.Em adição ao papel crítico da RAAS, asistema nervoso autônomo contribui para a regulaçãoção da função hemodinâmica renal e ativa oRAAS via entradas simpático à vasculatura renale aparelho justaglomerular (9). Operacionalmente, au-tonomic disfunção pode ser avaliada através do coraçãoA variabilidade da frequência cardíaca (VFC) -O instantânea batimento-a-batimentovariação da frequência cardíaca durante a respiração. AnormalHRV ou outro reflexo autonômico cardiovascular validadotestes (carrinhos) são comumente usados para identificar cardíacaneuropatia autonômica (10), uma condição caracterizadapor disfunção autonômica do sistema cardiovascular

Page 2(11). Esta condição está associada independentemente com cardio-morbidade vascular e mortalidade entre pacientes com dia-betes (12-14). Disfunção autonômica pode desempenhar um papel napatogênese da DN através de um aumento do tônus simpáticoem relação ao tônus parassimpático, levando à proteinúria, im-emparelhado mergulho noturno da PA, e declínio da função renal(15,16).Até à data, vários estudos têm explorado o causal re-lação entre neuropatia autonômica cardíaca einsuficiência renal (6,12,17-19). Na população não diabéticação, o Atherosclerosis Risk in Communities estudandoque acompanhou 13.241 adultos, 12% dos quais tinham baselinediabetes tipo 2 demonstrou que a baixa-HRV foi as-ated com o subsequente desenvolvimento de doença renal terminal e CKD-relacionado hospitalização após 16 anos de follow-up (17).Enquanto isso, em um estudo menor de pacientes com tipo 1 di-abetes, baixa VFC foi associada ao aumento da albuminaUria depois de 14 anos, embora sua associação com o avançadoCKD não pôde ser inteiramente conciliado (18).

O rim Estudos de História Natural de Primeira JoslinA microalbuminúria foi desenhado para identificar a determinaçãonantes de DN em diabetes tipo 1. Resultados prévios têmfatores identificados que afectam a incidência de microalbumi-nuria (20), a sua progressão para a macroalbuminúria, e os seusA regressão à normoalbuminúria (21). Embora fossenão o objetivo principal, os dados da VFC de base foram me-didos em um subconjunto de pacientes que tiveram subsequentefollow-up a longo prazo para medidas de resultados renais; esta co-hort projeto oferece uma oportunidade única de conciliar arelação entre VFC e risco futuro DN. No cur-aluguel estudo, teve como objetivo determinar a relação entreneuropatia autonômica cardíaca e renal progressiva iníciodeclínio (PERD), incluindo o desenvolvimento de GFR inícioperda (22) e DRC avançada (23), entre nonmacroalbumin-úrico pacientes com diabetes tipo 1.Materiais e métodosSeleção dos participantes do estudoA coorte do estudo foi obtido a partir do primeiro JoslinKidney Estudos de História Natural de microalbuminúria(National Institutes of Health conceder nenhum. DK41526) (20). De-caudas dos critérios de selecção, métodos, e follow-up temfoi publicado anteriormente (20-22,24), com uma abreviadodescrição fornecida aqui. De janeiro de 1991 a Abril1992, uma amostra de 50% dos pacientes com diabetes do tipo 1 noJoslin Diabetes Center, com idades entre 15-44 anos, foram selecionados paraalbuminúria usando a taxa de excreção urinária de albumina (AER).No intervalo de linha de base de 2 anos, 1602 pacientes foram categorizadoscomo tendo albuminúria normal (AER, 30 mg / min), microal-buminuria (AER, 30-299 mg / min), ou macroalbuminúria(AER $ 300 mg / min; chamados "proteinúria" na publicação anteriorcatiões) (13,20-22,25,26). Os pacientes com macroalbuminúrianão foram sistematicamente avaliados por HRV e foram excluídosa partir dessa análise. Dentro de 4 anos de avaliação inicial,novo início microalbuminúria desenvolvido em 109 de 943 pa-pacientes com normoalbuminúria na linha de base, proporcionando umsubgrupo único de seguir para os resultados renais a longo prazo.A avaliação da função nervosa autonômica cardíaca foram realizadasformada por um subconjunto de 370 (29%) pacientes durante o último 12meses do período de acumulação de 2 anos e são o foco daestudo atual. De acordo com a AER, a coorte estudo foidivididos em três subgrupos distintos: 204 de 834 (24%) pa-pacientes com normoalbuminúria de longa data, 27 de 109 (25%)pacientes com microalbuminúria de início recente e 139 de 312(45%) pacientes com microalbuminúria prevalente (22,23).Em comparação com aqueles que não examinado por HRV, os participantesnesta análise não diferiu de acordo com a idade, du- diabetesração, sexo, pressão sistólica, hemoglobina A1c (HbA1c), pro- de lipídiosarquivo, ou AER. No entanto, aqueles incluídos na análise teveligeiramente inferior PA diastólica (7269 mmHg, em comparação com

7569 mmHg; P = 0,003) e maior eGFR (119.624 comparaçãocom 113.630 ml / min por 1,73 m2; P = 0,01). Apuração dofunção nervosa autonômica cardíaca foi rela- nondifferentialtiva à perda GFR precoce e resultado DRC avançada me-sures. A Comissão de Estudos Humanos da JoslinDiabetes Center aprovou o protocolo do estudo e consentimentoprocedimentos.Linha de Base exame de admissão e Medição de ExposiçãoVariáveisUma história médica e diabetes abrangente foi observadatained para todos os pacientes através de questionário aplicado por umrecrutador estudo treinado. BP, perfis de lipídeos séricos, sorocistatina C, e HbA1C também foram avaliados no início US-ing parâmetros de ensaio anteriormente publicados (20). Sentado BPmedições para as três primeiras visitas clínicas foram em médiapara estabelecer BP da linha de base. Perfil lipídico foram medidos porum método de ponto final enzimática cronometrado. Soro cistatina Cfoi medida usando o nefelómetro sistema BN ProSpec(Dade Behring, Newark, DE). Baseline HbA1c foi calcu-lada como a média de todas as medições de HbA1c no anoantes da entrada no estudo, incluindo a HbA1c medido em en-tente exame. A linha de base AER foi estimado nobase da relação albumina-creatinina em múltiplos aleatóriaamostras de urina, como previamente descrito (20).Avaliação da função autonômica cardíaca NerveFunção autonômica cardíaca foi avaliada usandoHRV no dispositivo monitor Um NDX (QMed Inc., Eaton-cidade, NJ). O dispositivo obtém um eletrocardiográficogravação através de três eletrodos no peito e fornece áudiopede para assegurar medidas padronizadas. Os pacientesbebidas cafeinadas evitados, fumo, álcool, egrandes refeições por pelo menos 2 horas antes da avaliação(27). A ausência de hipoglicemia ou marcados hyperglyce-mia foi confirmada com glicemia capilar mediçãomentos. As gravações foram precedidos por um mínimo de 10minutos na posição supina.Um total de quatro parâmetros foram obtidos utilizando HRVcarrinhos padrão. Três foram medidos durante profundarespiração compassada em 6 respirações / min (5 segundos de inspiraçãoe 5 segundos de expiração), incluindo o término /inspiração índice (E / I), a média resultante circular (MCR), eSD. O índice de E / I foi calculada como o maior RRintervalo (em milissegundos) durante a expiração dividida pelamais curto intervalo RR durante a inspiração, em média, para oseis ciclos de respiração. O MCR foi computado como uma di-mensionless vetor médio circular de intervalos RR durantepasseado respiração (25,28) e foi o principal parâmetro HRVutilizado no ensaio Diabetes Controle e Complicações

(DCCT). O SD do intervalo médio RR é uma estatísticaestimativa do VFC durante respiração compassada. Todos os trêsJ Clin Am Soc Nephrol 10: 1136-1144, de julho de 2015Autonômica cardíaca neuropatia e nefropatia diabética, Orlov et al. 1137

Página 3estas medidas destinadas a avaliar a magnitude do seioarritmia, uma resposta fisiológica mediada predominantementetuída pelo sistema nervoso parassimpático. A pos-Índice tura foi calculado com base intervalos RR durante umatransição de 3 minutos da posição supina a 60 se-onds da posição de pé. Mais especificamente, calcularlada o maior intervalo RR mais de 3.065 batidas depoispé dividido pelo intervalo RR mais curto sobre 1565bate após repouso (29).A presença de neuropatia autonômica cardíaca foidefinida como uma MCR, 20. Baixa MCR foi um dos primáriodefinições de casos de neuropatia autonômica cardíaca usado emDCCT (26), e uma MCR, 20 foi identificado como um ab-limiar normal pelos fabricantes do monitor Onedispositivo NDX.Avaliação da EPRDEPRD, definido por declínio da função renal em indivíduos com função renalnas faixas de normalidade no início do estudo, foi medida de duas maneiras:uma perda quantitativa anormalmente rápida de filtração, denominado"A perda de GFR cedo", ea observação de que um indivíduofunção renal cruzou o limiar para DRC estágio US $ 3,denominado "incidente avançada DRC." Estes são, em contraste com"Declínio renal progressiva tardia", que ocorre quando TFGjá anormalmente baixo (60 ml / min por 1,73 m2).Determinação da perda de GFR precoce. Para medir a mudançaem filtração ao longo do tempo, a TFG foi estimada por cistatina de soroC usando a fórmula TFGECistatina C= (8,67 / cistatina C) 24,2porque as estimativas baseadas em cistatina C foram validados paraser mais preciso do que as estimativas baseadas em creatinina quando renalfunção está na gama normal (30-32). eGFRCistatina Cva-ues foram transformados em escala logarítmica, e pistasforam estimadas pelo coeficiente de regressão para o tempovariável e, em seguida, convertida a partir da escala logarítmica paraproduzir a variação percentual anual no eGFRCistatina C.TFG perda precoce (anteriormente referida função renal, o mais cedodeclínio) foi definida como um declínio anual em eGFR

Cistatina C.3.3% (22,31).Determinação do Incident avançada CKD. Os quatroModificação variável da Dieta em Doença Renal (MDRD)equação (22,33) foi utilizado para estabelecer incidente avançadaCKD. Creatinina no soro foi medido por um picrato modificadométodo de Jaffe em Química Ciba Corning expresso Além dissoAnalyzer. Avançada DRC foi definida como pelo menos um soromedição de um eGFRMDRD, 60 ml / min por 1,73 m2, Cor-respondendo a DRC estágio 3 dólares.Os pacientes foram acompanhados prospectivamente, numa base bienalcom dosagens seriadas de AER e EGFRMDRDparamediana de 14 (intervalo interquartil [IQR], 11, 15) anos,com acompanhamento mínimo de sete anos e máxima acompanhamentoacima de 16 anos.Analises estatísticaAs análises foram realizadas utilizando o software SAS, versão9.3 para Windows (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Clínicocaracterísticas foram comparados entre os portadores esem neuropatia autonômica cardíaca linha de base utilizando um tteste, teste de Wilcoxon rank-sum, ou teste do qui-quadrado, dependendodo tipo e distribuição da variável. Normalidadefoi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk e por in- visuaisinspec- dos histogramas correspondentes. Não normalmentevariáveis distribuídas são indicados no Quadro 1 pela pressãocia dos valores medianos (IQR). Modelos de regressão logísticaforam utilizados para determinar as razões de chances brutas paraperda GFR cedo, e Cox modelos de riscos proporcionais deforam utilizados para determinar as taxas de risco não ajustados paraCKD incidente avançou ao longo da duração do acompanhamento paratoda a coorte. Modelos multivariados foram geradospara ambos os desfechos, utilizando variáveis que foram significativos emicant nos modelos univariáveis para a perda de GFR cedo ou incidenteadvanced CKD (sexo, duração do diabetes, pressão arterial diastólica, HbA1c,triglicérides, EGFR, AER, e presença de microalbumin-Uria). Nós também forçou PA sistólica nos modelos ajustados.Idade e colesterol total, não foram incluídas na ajustadomodelos devido à sua associação com a duração do diabetesnível de triglicéridos e, respectivamente, e o facto de estesúltimas variáveis tiveram uma forte associação com o desfechochegar. Em uma análise de sensibilidade, o percentual anualmudança na TFGeCistatina Cfoi analisada como o resultado

medir, no lugar da variável dicotomizada para o inícioPerda de GFR. Isso foi feito usando uma regressão linear multivariadamodelo Sion com a mesma estrutura do modelo, como explicadoacima. Significância foi estabelecido em um nível de um, 0,05.ResultadosDos 370 participantes com diabetes tipo 1 estudados, 204teve normoalbuminúria de longa data, 27 recém-desenvolvidomicroalbuminúria início, e 139 tiveram microalbu- prevalenteminuria. Quarenta e sete (13%) tiveram autonômica cardíaca basalneuropatia, 51 (14%) apresentaram perda TFG início, e 68 (18%)incidente desenvolvido avançado CKD. Os participantes com recém-microalbuminúria início ou prevalentes em comparação com aquelescom longa normoalbuminúria apresentaram maior prevalêncialência da linha de base neuropatia autonômica cardíaca (31 [19%]em comparação com 16 [8%]; P = 0,002), desenvolveu a perda precoce GFRcom uma frequência maior (37 [22%] em comparação com 14 [7%];P, 0,001) e CKD avançado desenvolvido (estágio US $ 3) maisfreqüentemente (38 [23%] em comparação com 30 [15%]; P, 0,001).As características clínicas da coorte de acordo com apresença ou ausência de base neurop- cardíaca autonômicaathy estão detalhados na Tabela 1. Em comparação com aqueles semneuropatia, os participantes com neuropatia no início do estudo forammais velho; teve duração do diabetes mais tempo, os valores de HbA1c mais elevados,inferior eGFRMDRD, E a excreção urinária de albumina superior;e consistia de uma maior proporção de indivíduos commicroalbuminúria.Os detalhes de parâmetros de VFC também estão apresentados na Tabela 1.Por definição, porque neuropatia autonômica cardíaca édefinido pela anormalidade neste parâmetro, a média circu-lar resultante era anormalmente baixa em pacientes com neu-ropathy, como era o índice de E / I, o DP da HRV, eoÍndice de postura. Perda eGFR precoce foi mais frequentemente ob-servido entre aqueles com neuropatia da linha de base do que aquelessem neuropatia linha de base. Especificamente, o an- mediananual perda percentual na TFGeCistatina Cfoi maior emaqueles com neuropatia (mediana de 22,3% [IQR, 23,6% de21,0%] versus 21,0% [IQR, de 21,9% para 20,1%] por ano;P, 0,001), e taxa de filtração glomerular perda precoce foi observada em 15 (32%)dos 47 participantes com neuropatia em comparação com 36(11%) dos 323 participantes sem neuropatia(P, 0,001). Da mesma forma, incidente avançada DRC ocorreu em22 (47%) das 47 participantes com neuropatia basal

e em 46 (14%) dos 323 participantes sem basalneuropatia (P, 0,001).A Tabela 2 mostra os resultados de regressão logística univariadaanálise sion para prevalente perda GFR cedo e Coxanálise de riscos proporcionais de incidente avançou para DRC. Comomostrados nas colunas da esquerda da Tabela 2, pressão arterial diastólica, HbA1c,triglicérides, AER, ea presença de microalbuminúriaforam associados com maiores chances de perda GFR início(P, 0,05 para todas as comparações). Valores depreciados para oParâmetros da VFC significa resultante circular, o índice E / I, eSD também foram associados com perda de GFR cedo. Além,a presença de neuropatia autonômica cardíaca foifortemente associada com maiores chances de perda GFR início(Odds ratio, 3,74; intervalo de confiança de 95% [IC 95%], 1,85a 7,56; P, 0,001). Tal como mostrado nas colunas do lado direito deTabela 2, uma associação significativa com risco de incidente ad-Avançadas CKD foi observado para as variáveis sexo, idade, di-duração abetes, colesterol total, eGFRMDRD, AER, epresença de microalbuminúria (P, 0,05 para cada comparaçãofilho). Da mesma forma, a associação com risco de incidente avançadaCKD foi observado para a neuropatia autonômica cardíaca eVFC parâmetros de índice E / I e SD (P, 0,05 para cadacomparação).Para investigar o efeito independente da cardíaca inicialneuropatia autonômica no desenvolvimento precoce da TFG

perda e DRC avançada, realizamos logística ajustadaCox e modelos de riscos proporcionais de, respectivamente (Tabela3). Apesar de ajuste para sexo, duração do diabetes, pressão sistólicaBP, BP diastólica, HbA1c, triglicerídeos, eGFRMDRD, AER,e a presença de microalbuminúria, autonômico basalneuropatia foi independentemente associada com GFR inícioperda (odds ratio, 4,09; IC 95%, 1,65-10,12; P = 0,002). Ex-pressionado como uma variável contínua, a porcentagem anualmudança na TFGeCistatina Cpermaneceu menor naqueles comneuropatia autonômica cardíaca do que aqueles sem (22,1%;IC 95%, 22,9% e 21,3%; P, 0,001). Da mesma forma, apesar de ad-justment para as variáveis acima, a presença da linha de baseneuropatia autonômica cardíaca foi um pré independentedictor de incidente DRC avançada, como mostrado na Figura 1(Hazard ratio, 2,76; IC 95%, 1,44-5,30; P = 0,002).DiscussãoEm uma coorte de 370 pacientes com diabetes tipo 1 seguidoprospectivamente por 14 anos, descobrimos que cardíaca inicialneuropatia autonômica, definida pela menor VFC, foi asso-ciados com fatores de risco (tais como idade avançada, já diabetesduração, maiores níveis de HbA1c inferior eGFR linha de baseMDRD) Ecom a presença de microalbuminúria. Independente deessas e outras variáveis, a presença de menor VFCfoi fortemente associada com PERD, medido pelo inícioPerda TFG e por incidente avançada CKD. A magnitude

Tabela 3. A análise multivariada de variáveis associadas com as duas medidas de diminuição renal progressiva no início dos 370 participantescom diabetes tipo 1Odds ratio e taxas de risco são expressos por unidade para cada característica clínica da linha de base. Vinte e dois dos participantes 370 (6%)Foram excluídos da análise multivariada por causa da linha de base em falta BP ou dados de triglicérides. Variabilidade da freqüência cardíaca Pessoaparâmetros foram excluídos por causa de sua alta multicolinearidade com a presença de neuropatia autonômica cardíaca. CI 95%, 95%Intervalo de confiança; eGFRMDRD, EGFR avaliada pela modificação de quatro variável da Dieta em Doença Renal equação (MDRD); MCR, significaresultante circular.umaO modelo logístico ajustado incluídas as variáveis sexo forçado fêmea, duração do diabetes, pressão arterial sistólica, eGFRMDRD, E MCR, 20, bemcomo a outra variável significativa a partir da análise não ajustada (PA diastólica, hemoglobina A1c, triglicerídeos, razão de excreção de albumina,novos casos ou estatuto albuminúria prevalente).bO modelo Cox de riscos proporcionais de ajustada incluiu as mesmas variáveis utilizadas no modelo logístico ajustado.cComparado com prevalentes normoalbuminúria de longa data. Presença de microalbuminúria definida como mi- prevalente ou de início recentecroalbuminuria.

J Clin Am Soc Nephrol 10: 1136-1144, de julho de 2015Autonômica cardíaca neuropatia e nefropatia diabética, Orlov et al. 1141

Página 7lesão e perda de GFR, incluindo a ativação neuro-hormonal,marcadores de apoptose celular, inflamação e imunesas respostas (45). Por exemplo, entre os ratos com aor- Induzidaregurgitação tic, o aumento da produção intrarenal de angio-tensin II, espécies reativas de oxigênio, e nicotinamidacomponentes oxidase adenina dinucleotídeo fosfato re-resultou em lesão podocyte e albuminuria- subsequenteefeitos que são atenuadas com renal desnervação SNS (46).Da mesma forma, o SNS activa as vias de pró-inflamatórias,incluindo citocinas / quimiocinas (47). Importante, longi-tudinal estudos em humanos também têm demonstrado altavalidade preditiva dos fatores inflamatórios circulantes,tais como receptores de TNF 1 e 2, para a perda de GFR cedo eDRC avançada (48). A interação entre estes in- chavevias jurious com marcadores clássicos de neuro-hormonalativação, incluindo o SNS, portanto, merece maisinvestigação para determinar a sua relação mecanicista ema causa da perda da função renal no início e final diabetes.Embora único como um estudo de coorte prospectivo, este inves-tigação tem potenciais limitações. Em primeiro lugar, não podemos confirmandoapesar condicionado em confusão variáveis-opapel causal independente da neuropatia autonômica cardíaca.Especificamente, doença renal em vez subclínica pode levar adisfunção autonômica (39). Em última análise, apro- farmacológicaabordagens ou bloqueio do SNS será necessário para elucidardata, o papel da neuropatia autonômica cardíaca noiniciação e progressão da ND. Segundo autônomo, cardíacaneuropatia foi avaliada apenas na linha de base, sem apreciaçãomento do seu progresso durante o período de acompanhamento de 14 anos.Da mesma forma, neuropatia autonômica cardíaca foi definido ema base de um único carrinho, enquanto que um tico clínico formaisnóstico geralmente requer duas ou mais anormais carrinhosa partir de um painel mais alargado de ensaios (11). Nós também reconhecemosque a VFC tem varia consideravelmente dia a dia, particularmenteentre os indivíduos sem neuropatia (49). Este menoenon foi previamente relatada entre pacientes com car-condições cardíacas, tais como insuficiência cardíaca congestiva (49). Finalmente,a relevância desses dados em pacientes com diabetes tipo 2vai exigir um estudo mais aprofundado.Em conclusão, a neuropatia autonômica cardíaca é uma in-fator de risco para o declínio dependente renal progressiva no iníciononmacroalbuminuric pacientes com diabetes tipo 1. Fur-estudos ther são necessários para determinar os efeitos da cardíacaneuropatia autonômica no DN, bem como o papel doSNS em iniciar a perda de função renal