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FAZER O CERTO DA PRIMEIRA VEZ

Boas Práticas de Fabricação

APLICAÇÃO NA PRÁTICA

Linha do Tempo nas BoasPráticas

Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da

intoxicação causada por elixires de sulfas contendo

etilenoglicol em 1938

Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas

freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos

em 1967, nascendo assim as GMPAssembléia de saúde solicita aos seus

membros o cumprimento das GMP

OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPFNasce o conceito de Validação

Unificação das GMP da CEEPortaria 348/97 pela Anvisa, “Boas Práticas de Fabricação

de Cosméticos”RDC 210/2003 pela ANVISA, “Boas Práticas de Fabricação e Controle”, aplicada a Indústria Farmacêutica

RDC 67/2007 pela ANVISA, “Boas Práticas de Manipulação”, para a Farmácia Magistral.

Importância das Boas Práticas de

Fabricação

• “As BPF são um conjunto de normas mínimaspara a fabricação de medicamentos. Estanorma tem por objetivo enunciar os padrõesvigentes que devem ser observados pelaindústria, para a fabricação de medicamentos,os quais devem satisfazer critérios dequalidade estabelecidos”. (OPAS)

Importância das Boas Práticas de Fabricação

• “BPF de medicamentos é a parte da garantia

da qualidade que assegura que os produtos

sejam fabricados em conformidade e

controlados em relação aos padrões de

qualidade solicitados pelo registro sanitário do

produto. As BPF de medicamentos estão

relacionadas com os procedimentos de

fabricação e de controle da qualidade”. (CEE )


(continuação)• As BPF envolvem a produção e o controle da

qualidade do produto - importantes para a obtenção

de medicamentos seguros, eficazes e confiáveis.

• Estabelecem o que deve ser feito para evitar que ummedicamento seja produzido sem a qualidaderequerida, mas não estabelecem o que deve ser feito,permitindo manter o seu caráter de vigência apesardos avanços tecnológicos e científicos.

• Cada país pode, de acordo com os seus recursos,adequar seus procedimentos para dar cumprimentoàs exigências das Boas Práticas de Fabricação.


• BPF - objetivo principal“Diminuir os riscos inerentes a toda produção

farmacêutica que não podem ser prevenidos

completamente mediante o controle do produto

acabado”

Esses riscos são do tipo:

Contaminação cruzada

Contaminação por partículas Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta)


• Elementos ou fatores essenciais dasBPF:

• A - Mão de obra- falta de conhecimentos

- capacitação inadequada

- negligência e apatia

- condições de trabalho inadequadas

- enfermidade


• B - Materiais- variação da qualidade dos materiais enviadospor diferentes fornecedores

- variação de qualidade entre lotes de um mesmofornecedor

- variações de qualidade em um mesmo lote defornecedor

- materiais comprados com especificaçõesincompletas ou confusas


C - Maquinário- variações de ajuste dos equipamentos

- uso inadequado dos equipamentos

- falta de manutenção

- limpeza deficiente

D - Meio ambiente- limpeza deficiente

- exaustão inadequada

- controles ambientas inadequados


)

E - Métodos- falta de procedimentos operacionais

padronizados

- procedimentos incorretos

- procedimentos inadequados

- negligência na observação dos procedimentos

Conjunto de questões e ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilização final.

• Amostragem;• Controle de processo;• Controle de qualidade;• Calibração;• Inspeção;• Validação.

GARANTIA DA QUALIDADE

Na implantação das Boas Práticas de Fabricação, se idealiza todo o projeto tomando por base:

� Evitar misturas acidentais ;� Evitar contaminações/contaminações cruzadas;� Garantir rastreabilidade� Garantir a identidade e teor do ativo� Treinamento� Base 5W2H1S

What? ( O que?)Why? (Por que?)Who? (Quem?)

Where? (Onde?)When? (Quando?)

How? (Como?)How much? (Quanto?)It’s Safe? (É seguro?)

Garantia do ativo:

�Ar condicionado;�Umidade relativa;�Qualificação de fornecedores;�Qualidade dos equipamentos;�Estudos de estabilidade;�Programa de cosmetovigilância;�Análise de riscos;�Controle de almoxarifados,FIFO e FEFO ;�Controle de qualidade e em processo.

FIFO – Frist In, Frist Out (Primeiro que Entra, Primeiro que Sai)

FEFO – Frist Expired, Frist Out (Primeiro que Vence, Primeiro que Sai)

Validação de ProcessosA validação é a evidência documentada de que umsistema se encontra em grau de fazer aquilo que sepropõem de forma consistente e dentro dasespecificações e atributos de qualidadepreestabelecidos.

�Um processo que funciona por 10 anos está validado?

�Cálculo de capabilidade de processo é validação?�Todo equipamento é qualificável?�Toda planta pode ser qualificada?�Qualquer sistema é validável?

Validação de Processos

Antes de se iniciar a implantação de umprograma de validação é fundamental:

�Adequação da planta às BPF;�Sistema de HVAC adequado;�Programa de manutenção e calibração;�CEP- e capabilidade de processos;�Revisão de todos os métodos analíticos;�Adequação da documentação e programa de

limpeza.

HVAC"Heating, Ventilation and Air

Conditioning" "Calefação, Ventilação e

Ar Condicionado".CEP – Controle

Estatístico de Processo


Tipos de Validação:�Retrospectiva;�Prospectiva;�Concorrente.

Precede a validação do processo:�Qualificação de fornecedores ;�Preparação do PMV;�IQ e OQ.�Metodologias analíticas e Limpeza.


Verificar a adequação do local de fabricação ao projeto e às BPFv;

Nesta investigação deve se observar:� Características dos materiais de construção

do local e adequação à atividade.�Checar o sistema de HVAC - classificação

ambiental em repouso;�Placas indicativas, EPC, e rede elétrica,

tipos de serviços e sua classificação;� Documentos necessários; dados sobre a

construção, serviços e manutenção dosmesmos. Logbook de área.


Qualificação operacional: Checar todos os equipamentos da fábrica (apoio,

fabricação e do local de fabricação);�Qualificação de instalação;�Qualificação operacional;�Qualificação de performance.�Descrição do sistema (QI);�Objetivo do sistema (QI);


Validação retrospectiva –Capabilidade do processo: Determina prioridades em termos de validação.Processo sob controle estatístico: As variaçõesverificadas são atribuídas à causas comunsapenas.Causas Comuns: São observadas em todas ascorridas do processo. São aleatórias;Causas especiais: Provocam variações apenasem parte do processo; são intermitentes,instáveis, e imprevisíveis.Devem ser identificadas e eliminadas.


A capabilidade é determinada pela capacidadedo processo fabricar o produto desejado dentrodos atributos de qualidade estabelecidos para omesmo.Se escolhe as prioridades para ajuste, validaçãoretrospectiva e validação concorrente.

Validação concorrente

�Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária;

�Preparar fluxograma de processo;�Determinar os pontos críticos e limites de

especificação;�Acompanhar cada passo do processo;�Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;� 3 lotes consecutivos e dentro das especificações;�O processo se inicia na pesagem e finaliza na

embalagem secundária.

Validação retrospectiva

Escolha do produto:�Processo estável e robusto;�Sem alteração por um período de tempo longo;�20 lotes consecutivos (arbitrário);�Sem alteração de excipientes ou ativos;�Sem alteração de equipamentos;�Processo de fabricação.A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção

é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos).


Documentação:Manual de Gestão da Qualidade ;Plano mestre de validação (cronograma/agenda,

glossário, aprovações e responsabilidades,descrição do sistema e como se vai conduzir o

processo/ amostragem);Protocolos gerais:Processo;Equipamento;Instalações;Análise;Limpeza.Protocolos e relatórios específicos.

VALIDAÇÃO PROSPECTIVA

Etapas iniciais: �Desenvolvimento da formulação;

Desenvolvimento do processo.�Desing do processo:�Preparar diagrama de processo; Matriz de

influências;�Procedimentos experimentais; Protocolos.�Caracterização:� Identificar as variáveis críticas para cada etapa;�Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

O Fluxo de Produção

Fornecedores deMatérias Primas

Fornecedores deEmbalagens

Depósitode Insumos Produção

DPA Mercado Consumidor

Insumos aprovados

Produto

Vendas

1- A entrada de Insumos na Empresa

SUPRIMENTOS

DESENVOLVIMENTO

CQ

ALMOXARIFADO

FORNECEDORES

Especificações

NegociaçãoEspecificações

Especificações

Amostras

Aprovação

Rejeição

A Entrada de Insumos na Empresa

�Harmonia entre :

�Suprimentos

�Desenvolvimento

�Controle de Qualidade

�Recebimento de Insumos

�Transparência

�Entre departamentos

�Entre empresa e fornecedores

�Avaliação de fornecedores

O processamento

CQPRODUÇÃO

ALMOXARIFADO

DESENVOLVIMENTO

Aprovado ?

POP´sInsumos

Especificações

Análise

Sim

Não

Orientação para ajustes ou descarte

A Venda e o Armazenamento no ClienteA Venda e o Armazenamento no ClienteA Venda e o Armazenamento no ClienteA Venda e o Armazenamento no Cliente

DESENVOLVIMENTO

DPA Cliente

Vendas

Produto

Avarias

Procedimentos de armazenamento e manuseio

Procedimentos de armazenamento e manuseio

A compra e a Reação do ConsumidorA compra e a Reação do ConsumidorA compra e a Reação do ConsumidorA compra e a Reação do Consumidor

CONSUMIDOR

CQ DESENVOLVIMENTO

SACReclamações

Elogios

Resposta

Informações de produtos

Reclamações amostras

Laudos

A Função do Almoxarifado de Insumos

�O espaço físico do almoxarifado de insumos deve ser projetado para comportar de forma organizada e com possibilidade de movimentação adequada o volume de insumos utilizados pela empresa

�Deve dispor de área para segregação de produtos em análise e para produtos reprovados que aguardam devolução

�Deve ser organizado e dispor de documentação de movimentação dos materiais , apropriada para informações de rastreabilidade

Metodologia analítica para matérias primas

�Indicar nome do insumo, número do método, número de páginas e revisão

�Objetivo

�Materiais

�Equipamentos

�Reagentes

PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRÃO�Devem ser escritos para todos os produtos finais ou intermediários produzidos pela empresa

�Devem conter:

�Nome e código do produto

�Número da especificação correspondente

�Data de implantação e número de páginas e número da revisão

�Todas as operações a serem realizadas:

�Adição de matérias primas – como , em que equipament o, quantidade

�Agitação – velocidade(RPM) , Tempo

�Retirada de amostras para CQ – como , quantidades

�O que fazer em caso de aprovação do lote – transferi r , filtrar , envasar..

�O que fazer em caso de reprovação do lote – corrigir , como corrigir ...

Relatórios de testes de estabilidade acelerada de p rodutos

�Fórmula do produto testado

�Condições de teste

�Resultados de análises físico-químicas iniciais e finais

�Conclusões.

Procedimentos para a correção de lotes fora de especificação

Documento separado ou contido no POP de fabricação :

�O que corrigir

�Como corrigir

�Até que limite de desvio da especificação o produto poderá ser corrigido

�Quais análises deverão ser realizadas após a correção

Procedimentos para descarte de lotes fora de especi ficação

Deverão ser detalhados quanto a :

�Como descartar os produtos ( destruir, diluir em outros lotes, etc.)

�Cuidados com segurança e meio ambiente.

Procedimentos para a limpeza e desinfecção de equipamentos e linhas de envase de produtos

�Análises microbiológicas – avaliação de contaminação por bactérias e fungos

Deve-se estabelecer um procedimento de coleta de amostras e de análisemicrobiológica , com freqüência pré-determinada e com ações preventivas ecorretivas recomendadas.

�Pontos de controle

�Depósitos de água

�Reatores

�Tanques de armazenamento

�Linhas de envase

�Produto acabado



�Procedimento de coleta de amostras para análises microbiológicas prevendo :

�Pontos de coleta

�Freqüência

�Como amostrar

�Cuidados para evitar contaminação de amostras

�Deve existir especificação de quantidade máxima de microorganismos permitidos em cada um dos pontos de amostragem e

�Procedimentos para a limpeza e desinfecção dos equipamentos , caso contaminados , como também

�Procedimentos para ajustes ou descarte de lotes contaminados



�Treinamento para :

�Utilização adequada dos Kit´s

�Interpretação de resultados

�Amostragem correta


�Esgotar o conteúdo dos reatores, tanques , tubulações,etc.

�Incrustrações devem ser retiradas mecânicamente

�Realizar enxague para eliminar resíduos

Informações a Marketing e a atendimento ao consumid or

�Nome do produto�Finalidade do produto�Modo indicado de uso�Restrições de uso se houver (manchamentode tecidos , desgaste de superfícies , onde nãose recomenda utilizar os produto , etc.)�Com que produtos pode ser misturado.�Com que produtos não deve ser misturado epor que.


�Eficiência do produto em relação aos produtos da concorrência ,indicando resultados , quais os produtos testados e a identificaçãodo relatório de testes.

�Cuidado, cada vez que decidirem realizar propaganda comparandoseu produto, direta ou indiretamente com a concorrência .

�Certifique-se de ter relatórios técnicos que comprovem o que estásendo afirmado.

�Em casos extremos , em que se preveja uma forte reação daconcorrência é adequado ter comprovação por laboratórios externos(IPT , por exemplo tem laboratórios que se dedicam a testes deeficiência). O custo de retirar uma propaganda do ar é muito alto.


�Composição do produto.

�Avaliação quanto à periculosidade e toxicidade doproduto (feito por profissional habilitado).

�Telefone(s) de centro(s) de Toxicologia que tenha(m)informações sobre o produto.

�Cuidados necessários durante o manuseio e aarmazenagem do produto.

Exemplos de procedimentos necessários :

�Procedimentos para a reprovação de lotes

�Preenchimento de fichas de análise de produtos

�Procedimentos para a correção de lotes deprodutos

�Procedimentos para a calibração deequipamentos

�Procedimentos para a validação de métodosanalíticos

A Função Controle de QualidadeA Função Controle de QualidadeA Função Controle de QualidadeA Função Controle de Qualidade


Calibração de equipamentos

�Todos os equipamentos utilizados deverão ter procedimento de calibração descrito, contemplando freqüência e modo de calibração

�Resultados de calibração deverão ser documentados

�Recomenda-se manter a ficha de calibração junto ao equipamento , para facilitar a consulta

Validação de métodos analíticos

�Deve ser realizada antes de utilizar o método em CQ

�Determina a exatidão e a precisão do método

�Deve ser realizada para cada faixa de concentração analisada

�Deve ser realizada cada vez que ocorrer mudanças em formulações

Validação de métodos analíticos

�Exatidão – Quão próximo um resultado fica do valor esperado

�Precisão – Reprodutibilidade de diversas medidas. Usualmente é descrito pelo desvio padrão , erro padrão ou intervalo de confiança.

Boa Exatidão

Má Precisão

Má Exatidão

Boa Precisão

Boa Exatidão

Boa Precisão


Laudo de aprovação/Rejeição de insumos

�É um dos documentos mais importantes no atendimento às Boas práticas de fabricação e controle.

�Pode ser apenas um carimbo de aprovado na ficha do produto encaminhada pelo almoxarifado,pode ser aprovação eletrônica, etc.

�O importante é que no Manual de Boas Práticas de Fabricação da Empresa a maneira escolhida deve constar , de forma clara.

A Função de Produção

Manutenção e calibração de equipamentos

�Todos os equipamentos utilizados deverão ter procedimento de calibração descrito, contemplando freqüência e modo de calibração

�Resultados de calibração deverão ser documentados

�Recomenda-se manter a ficha de calibração junto ao equipamento , para facilitar a consulta


Limpeza dos equipamentos

�Deve-se proceder à limpeza do equipamento após a última produção de um determinado produto , quer seja para uma parada , quer seja para a produção de um outro produto

O profissional de produção deverá estar atento aoprojeto de instalações de fabricação , certificando-se que :

�Equipamentos e linhas sejam construídos emmateriais não porosos

�Tubulações de transferência de produtos sejam omais curtas possível e tenham o menor número decurvas e mudanças de direção

�Antes de bombas ou filtros existam flexíveisprovidos de engates rápidos para facilitar alimpeza


�Sempre que possível deve-se prever a utilizaçãoda água de lavagem

�Deve ser previsto um sistema adequado paraágua de lavagem e envio para o sistema detratamento de efluentes , cuidando para que nãosejam misturados materiais incompatíveis (Ex.:detergentes aniônicos e catiônicos ; hipoclorito desódio e amônia)


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